W-alkanol / hydroquinone hybrid compounds bearing a neurotrophic activity. Syntheses and physico-chemical and biological studies.
Composés hybrides w-alcanol / hydroquinone à activité neurotrophique. Synthèse et étude des propriétés physicochimiques et biologiques.
Résumé
Lesions of the Central Nervous System, whether they are accidental or illness-related, cause great damage. Axonal injuries are always followed by a scaring process. The “glial scar” thus formed constitutes a physical and a chemical barrier that regenerating neurons are unable to cross. Comprised of astrocytes, oligodendrocyes, microgliocyes and fibroblasts, it over-expresses inhibitory agents such as myelin proteins and semaphorine 3A (Sema3A) that are very inhibitory towards axonal growth. In addition, hyperactive microgliocytes, present within the scar, generate very important amounts of Radical Oxygen Species (ROSs) that are very toxic to regenerating neurons.
To address such disorders, innovative therapeutics could use hybrid compounds bearing two distinct activities. Both a neurotrophic activity allowing proper “neuro-regeneration” and an antioxidant activity allowing proper “neuro-protection” by scavenging ROSs.
To that intent, five series of hybrid compounds bearing a long chain fatty alcohol and a quinol ring (Quinol Fatty Alcohols) were synthesized. C-alkylated QFAs were obtained by a Sonogashira cross-coupling reaction between various arylbromides and terminal alkynes. N- or O-alkylated homologues were obtained by SN2 type reactions.
These different compounds have very good antioxidant activities in their demethylated form sometimes reaching a hundred-fold increase relative to Trolox®, a known antioxidant. On the other hand, the QFAs, and especially QFA15, bearing 15 carbon atoms on the side chain, have the capacity to promote axonal growth. QFA15 allows proper axonal extension at nanomolar concentration, on both normal and inhibitory substrates. Preliminary pharmacological studies have shown that QFA15 requires intracellular cyclic nucleotides to exert its biological activity. Further studies are needed to determine the entire mechanism of action of QFA15.
To address such disorders, innovative therapeutics could use hybrid compounds bearing two distinct activities. Both a neurotrophic activity allowing proper “neuro-regeneration” and an antioxidant activity allowing proper “neuro-protection” by scavenging ROSs.
To that intent, five series of hybrid compounds bearing a long chain fatty alcohol and a quinol ring (Quinol Fatty Alcohols) were synthesized. C-alkylated QFAs were obtained by a Sonogashira cross-coupling reaction between various arylbromides and terminal alkynes. N- or O-alkylated homologues were obtained by SN2 type reactions.
These different compounds have very good antioxidant activities in their demethylated form sometimes reaching a hundred-fold increase relative to Trolox®, a known antioxidant. On the other hand, the QFAs, and especially QFA15, bearing 15 carbon atoms on the side chain, have the capacity to promote axonal growth. QFA15 allows proper axonal extension at nanomolar concentration, on both normal and inhibitory substrates. Preliminary pharmacological studies have shown that QFA15 requires intracellular cyclic nucleotides to exert its biological activity. Further studies are needed to determine the entire mechanism of action of QFA15.
Les lésions du Système Nerveux Central, qu'elles soient accidentelles ou liées à une maladie, sont à l'origine de dégâts irréversibles. En effet, suite à la section des axones, il s'en suit un processus de cicatrisation. Cette « cicatrice gliale » constitue une barrière physique et chimique sollicitant de nombreux acteurs cellulaires et moléculaires. Les principales cellules la constituant sont les astrocytes, les oligodendrocytes, les microgliocytes et les fibroblastes. Ces cellules surexpriment les protéines de myéline et la sémaphorine 3A (Sema3A), des agents très inhibiteurs de la régénération nerveuse et de la croissance axonale. Par ailleurs, l'hyperactivité des microgliocytes est à l'origine de l'augmentation considérable de la quantité de radicaux libres oxygénés néfastes pour les neurones.
Une approche thérapeutique novatrice serait l'utilisation de composés hybrides portant deux activités distinctes. Une activité neurotrophique permettant la neuro-régénération et une activité antioxydante assurant la neuro-protection en piégeant les radicaux libres.
Dans cet objectif, cinq séries de molécules hybrides combinant une chaîne grasse Ω-hydroxylée et des noyaux quinol ont été synthétisés. Les alcools gras quinoliques (QFA) C-alkylés, comportant des noyaux quinol polyméthoxylés, ont été obtenu par couplage de Sonogashira entre des arylbromures et des alcynes vrais. Les homologues N- ou O-alkylés ont été obtenus par des réactions de type SN2.
Les molécules synthétisés possèdent de très bonnes activités antioxydantes sous leurs formes déméthylés dépassant d'un facteur 100 l'activité antioxydante du Trolox®. Par ailleurs, le QFA15 portant une chaîne latérale à 15 atomes de carbones, est capable de promouvoir une croissance axonale très importante, aussi bien sur substrat permissif que sur substrat inhibiteur tel les protéines de myéline ou la Sema3A. Des études préliminaires du mécanisme d'action ont permis de conclure que le QFA15 sollicite les nucléotides cycliques.
Une approche thérapeutique novatrice serait l'utilisation de composés hybrides portant deux activités distinctes. Une activité neurotrophique permettant la neuro-régénération et une activité antioxydante assurant la neuro-protection en piégeant les radicaux libres.
Dans cet objectif, cinq séries de molécules hybrides combinant une chaîne grasse Ω-hydroxylée et des noyaux quinol ont été synthétisés. Les alcools gras quinoliques (QFA) C-alkylés, comportant des noyaux quinol polyméthoxylés, ont été obtenu par couplage de Sonogashira entre des arylbromures et des alcynes vrais. Les homologues N- ou O-alkylés ont été obtenus par des réactions de type SN2.
Les molécules synthétisés possèdent de très bonnes activités antioxydantes sous leurs formes déméthylés dépassant d'un facteur 100 l'activité antioxydante du Trolox®. Par ailleurs, le QFA15 portant une chaîne latérale à 15 atomes de carbones, est capable de promouvoir une croissance axonale très importante, aussi bien sur substrat permissif que sur substrat inhibiteur tel les protéines de myéline ou la Sema3A. Des études préliminaires du mécanisme d'action ont permis de conclure que le QFA15 sollicite les nucléotides cycliques.
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