ETUDE DE L'AMPLIFICATION DE LA NEURODEGENERESCENCE EXCITOTOXIQUE PAR UNE DYSFONCTION MITOCHONDRIALE :
IMPLICATIONS POUR LA MALADIE DE HUNTINGTON

Résumé : Les mécanismes sous-tendant la neurodégénérescence aiguë (ischémie cérébrale) et chronique (maladie d'Alzheimer, maladie de Huntington, sclérose latérale amyotrophique), impliqueraient des altérations mitochondriales et des anomalies de transmission glutamatergique (excitotoxicité). La maladie de Huntington (MH) est caractérisée par une neurodégénérescence du striatum. Dans cette structure cérébrale, une diminution de l'activité du complexe II mitochondrial est observée chez les patients. Les mécanismes de la neurodégénérescence induite par l'inhibition du complexe II sont inconnus in vivo et nous les avons caractérisés dans un modèle de rat intoxiqué par l'acide 3-nitropropionique (3-NP). La calpaïne est la protéase majoritairement impliquée dans la mort striatale in vivo en parallèle d'une activation des caspases. De plus, les modèles murins transgéniques de la MH présentent une hyperactivation des récepteurs NMDA (R-NMDA). Les atteintes mitochondriales pourraient de manière synergique, potentialiser les effets toxiques de la dysfonction des R-NMDA. Cependant les mécanismes de cette synergie sont, in vivo, inconnus.
Dans la présente étude, nous avons cherché à comprendre comment la mort induite par l'injection intrastriatale de l'acide quinolinique (QA), agoniste des R-NMDA, était potentialisée par le 3-NP, inhibiteur du complexe II mitochondrial.
Le 3-NP subtoxique induit une potentialisation de la mort striatale lorsque l'inhibition du complexe II est supérieure à 35%. Le 3-NP seul (sans QA) produit des lésions au-delà de 50% d'inhibition. Entre 35 et 50% d'inhibition, l'utilisation de techniques biochimiques et immunohistochimiques, a permis de démontrer que le 3-NP potentialisait la mort excitotoxique par un facteur 10. Le mécanisme de la potentialisation met en jeu une activation importante de la calpaïne, protéase activée par le Ca2+. L'activation de la calpaïne traduit une élévation délétère de la concentration intracytoplasmique du Ca2+. L'origine du mécanisme calcique de la potentialisation excitotoxique par le 3-NP pouvait sous-tendre l'existence d'une hyperactivation des R-NMDA conduisant à une augmentation de l'influx calcique, et/ou une perturbation de l'homéostasie calcique. Le mécanisme d'augmentation de Ca2+ intracytoplasmique ne semble pas mettre en jeu une hyperactivation des R-NMDA. En effet, le 3-NP ne modifie pas l'entrée de glucose induite par le QA in vivo, ceci traduisant une activation similaire des R-NMDA avec ou sans 3-NP. De plus, l'entrée du 45Ca induite par le QA appliqué sur des cultures primaires de neurones striataux, n'est pas augmentée par le 3-NP, malgré un niveau de calcium intracellulaire augmenté, détecté par imagerie calcique.
D'après ces résultats, la potentialisation de mort induite par le QA lorsque le complexe II mitochondrial est inhibé, ne résulterait pas d'une entrée accrue de Ca2+ par les R-NMDA, mais résulterait plus probablement d'une incapacité des neurones à maintenir l'homéostasie calcique. Par ailleurs, la réduction de l'activité du complexe II mitochondrial combinée à l'excitotoxicité pourraient participer à la dégénérescence striatale dans la MH. Ainsi, l'homéostasie calcique constituerait une cible thérapeutique privilégiée.