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Theses

Dopamine et dégénérescence des neurones striataux dans la maladie de Huntington : vers l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques

Abstract : Huntington's disease (HD) is caused by a polyglutamine expansion in the huntingtin protein.
This mutation confers new properties on this protein, including the ability to form
aggregates and to produce a selective degeneration of striatal neurons, despite a ubiquitous
expression of mutated huntingtin. The aim of this work was to explore the role of dopamine
in this striatal vulnerability. We first set up an experimental model, using transient
transfection in primary cultures of striatal neurons. We showed in that model an activation
of the pro-apoptotic JNK/cJun pathway by mutated huntingtin (Garcia, Charvin and Caboche,
2004). In a second step, we combined treatments with low doses of dopamine and
showed i) a potentiation, via reactive oxygen species (ROS), of JNK/cJun activation induced
by mutated huntingtin ; ii) an increase of aggregate formation via D2 receptor
stimulation, iii) an amplification of neuronal toxicity via these two combined effects. Thus,
our data strongly support that dopamine is involved in striatal neuron vulnerability in HD
(Charvin et al., 2005). Then, we have evaluated in vivo, the therapeutic effects of a D2
antagonist treatment in a rat model of HD. Rats were infected into the striatum with lentivirus
expressing either normal or mutated huntingtin. An early treatment with haloperidol
decanoate showed a protection against both aggregate formation and striatal dysfunction
(Charvin et al., soumis). Our results highlight a key role of dopamine in striatal neurons
vulnerability in HD, and offer new therapeutic strategies for the treatment of HD.
Mots-clés : nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al Publications

Auteur : Charvin Delphine
Dopamine et dégénérescence des neurones striataux dans la maladie de Huntington : vers l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques
Université Pierre et Marie Curie
Fiche de thèse
Résumé
Laboratoire 2005 (05/12/2005) thèse n°

Formation doctorale : Neurosciences

Résumé :

La maladie de Huntington résulte d'une expansion de glutamines dans la protéine huntingtine. Cette mutation lui confère de nouvelles propriétés
dont celle de s'agréger et de produire une neurodégénérescence qui malgré l'expression ubiquitaire de la huntingtine mutée est spécifique du striatum. L'objectif de ce travail consistait à explorer le rôle de la dopamine dans cette vulnérabilité striatale. Après avoir démontré que la huntingtine mutée est capable d'activer la voie pro-apoptotique JNK/cJun dans des cultures primaires de neurones striataux (Garcia Charvin and Caboche 2004) nous avons étudié l'influence de la dopamine dans ce modèle neuronal. Nous avons alors montré que la dopamine i) active la voie pro-apoptotique JNK/cJun en synergie avec la huntingtine mutée via la production de radicaux libres ii) augmente la formation d'agrégats via l'activation des récepteurs D2 iii) augmente la toxicité de la huntingtine mutée à travers ces deux effets combinés. Ainsi nos résultats suggèrent que la dopamine concourt à la vulnérabilité des neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al. 2005). Nous avons ensuite évalué in vivo l'effet thérapeutique d'un traitement précoce avec un antagoniste des récepteurs D2 dans un modèle murin de maladie de Huntington. Chez des rats infectés dans le striatum par des lentivirus exprimant la huntingtine normale ou mutée nous avons montré que l'halopéridol décanoate retarde la formation des agrégats et protègent les neurones striataux exprimant la huntingtine mutée (Charvin et al. soumis). Ces travaux mettent en évidence un rôle potentialisateur de la dopamine dans la vulnérabilité des neurones striataux à la huntingtine mutée et ouvrent des perspectives nouvelles de thérapies pour la maladie de Huntington.


ganglions de la base
cJun-N terminal Kinase récepteurs dopaminergiques D2 MAPK signalisation pharmacologie biologie cellulaire lentivirus
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00069699
Contributor : Francoise Tchang <>
Submitted on : Monday, July 17, 2006 - 4:20:39 PM
Last modification on : Monday, August 31, 2020 - 11:42:26 AM
Long-term archiving on: : Friday, November 25, 2016 - 11:19:23 AM

Identifiers

  • HAL Id : tel-00069699, version 2

Citation

Delphine Charvin. Dopamine et dégénérescence des neurones striataux dans la maladie de Huntington : vers l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2005. Français. ⟨tel-00069699v2⟩

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