L'hormone de croissance : une cytokine

Mireille Raccurt

Abstract : Growth hormone (GH) is a paradoxical hormone. Historically described as the major regulator of postnatal growth it is now recognised as a cytokine synthesized in many extrapituitary sites and involved in tumorigenesis. The work presented in this thesis described the characterisation and localisation of GH production in the immune system of adult and foetal rat and in different disorders of the human mammary gland. Using in situ RT-PCR, we show that autocrine/paracrine GH is involved in embryonic development as well as in breast tumour progression. We have also demonstrated in a model system that activation of JAK2 « Janus Kinase 2 » is not required for internalisation and nuclear translocation of GH but is pivotal for the removal of the hormone from the nucleus. We also studied the negative regulation of cytokine signalling and demonstrated the overexpression of CIS protein « Cytokine-Inducible SH2-containing protein » in breast disorders and 8 breast carcinoma cell lines, where it induces the inhibition of the JAK/STAT « Signal Transducer and Activator of Transcription » pathway and the activation of the MAP kinase « Mitogen Activated Protein Kinases » pathway. We finally demonstrated that CIS overexpression in breast carcinoma cells is correlated to the autocrine/paracrine production of GH. The nuclear and cytoplasmic localisation of GH and its signalling molecules might explain the multiple physiological effects of GH. Future work is now required to answer a crucial question: GH, fountain of youth or oncogene?

Résumé : L'hormone de croissance (GH) est une hormone paradoxale. Historiquement reconnue comme responsable de la croissance post-natale, elle est actuellement considérée comme une véritable cytokine, synthétisée en de nombreux sites extra-hypophysaires et impliquée, lorsque dérégulée, dans les processus de tumorigénèse. Le travail présenté dans cette thèse a permis de caractériser et localiser par RT-PCR in situ, les cellules capables de synthétiser la GH dans le système immunitaire du fœtus et du rat adulte, puis dans les différents systèmes de prolifération cellulaire du carcinome canalaire mammaire humain montrant ainsi que la GH, par son action autocrine / paracrine est non seulement impliquée dans le développement embryonnaire mais participe à la progression tumorale. Nos travaux in vitro montrent que l'internalisation et la translocation nucléaire de la GH complexée à son récepteur sont indépendantes de l'activation de JAK2 « Janus Kinase 2 », cependant indispensable à son exportation hors du noyau. L'étude du système de régulation négative du signal induit par la GH nous a permis de mettre en évidence une surexpression de la protéine CIS « Cytokine-Inducible SH2-containing protein », dans les zones de prolifération tumorale des différents carcinomes étudiés et dans 8 lignées tumorales mammaires. La surexpression de CIS, in vitro, inhibe la voie de signalisation JAK/STAT « Signal Transducer and Activator of Transcription » et active la voie des MAPK « Mitogen Activated Protein Kinases ». Nous avons pour finir, corrélé l'activation prédominante de CIS à la synthèse de GH « autocrine » dans les cellules tumorales mammaires MCF-hGH. La localisation tant nucléaire que cytoplasmique de la GH et de toutes les molécules informatives laisse entrevoir des mécanismes de régulation encore inconnus. Les travaux futurs tenteront de répondre à la question maintenant cruciale : la GH, hormone de jouvence ou véritable oncogène ?

Growth hormone : a cytokine

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