DESIGN, SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL VALUATION OF γ-CARBOLINES,
POTENTIAL INHIBITORS OF 5-LIPOXYGENASE AND OF CYCLOOXYGENASES.
CONCEPTION, SYNTHESE ET EVALUATION PHARMACOLOGIQUE
DE γ-CARBOLINES,
INHIBITEURS POTENTIELS DE 5-LIPOXYGENASE ET DE CYCLOOXYGENASES.
Résumé
Two key enzymatic systems in the inflammation process revealed being implicated
in many cancers (colon, pancreas, breast, lung) and more particularly in prostate cancer (PCa). The 5-lipoxygenase (5-LO) monitors leucotrienes' formation which are inflammation of allergy mediators. There are two isoforms of the cyclooxygenase enzyme : COX1 and COX2. COX1
is constitutively expressed and COX2 is the inducible isoform. The cyclooxygenases monitor
the formation of the prostaglandins, responsive inflammation mediators. Facing the similarities of the overexpressions of those enzymes in human cancer, a new treatment based on
the disregulation of the arachidonic acid metabolism can be considered. The purpose of this study is to participate to the PCa therapeutical research particularly in its hormono-independant state by the rational design, the organic synthesis and then the pharmacological valuation of some
N-benzoyltetrahydro-γ-carbolines, a new class of potential 5-LO/COX dual inhibitors.
With this intention, a convergent synthetic strategy was developed starting from para substituted phenylhydrazine chlorides and 4-piperidone derivatives which further cyclise in tetrahydro-γ-carbolines by an acid catalysis (the Fischer method). In parallel, a 5-LO inhibitor, the methoxy
tetrahydropyran (MTHP) part of ZD-2138, is alkylated by a polymethylenic scheme composed
of three carbon atoms. The condensation reaction between the tetrahydro-γ-carboline and the alkylated MTHP in alkaline medium results in a compound which is subsequently benzoylated
or benzylated. 5-LO and COX1/COX2 activities were obtained ex vivo on human whole blood.
The tests measuring the inhibition of the cellular proliferation were achieved on different cellular issues (L-1210, MCF7, PC-3) in order to display the cytotoxic potential of the compounds.
in many cancers (colon, pancreas, breast, lung) and more particularly in prostate cancer (PCa). The 5-lipoxygenase (5-LO) monitors leucotrienes' formation which are inflammation of allergy mediators. There are two isoforms of the cyclooxygenase enzyme : COX1 and COX2. COX1
is constitutively expressed and COX2 is the inducible isoform. The cyclooxygenases monitor
the formation of the prostaglandins, responsive inflammation mediators. Facing the similarities of the overexpressions of those enzymes in human cancer, a new treatment based on
the disregulation of the arachidonic acid metabolism can be considered. The purpose of this study is to participate to the PCa therapeutical research particularly in its hormono-independant state by the rational design, the organic synthesis and then the pharmacological valuation of some
N-benzoyltetrahydro-γ-carbolines, a new class of potential 5-LO/COX dual inhibitors.
With this intention, a convergent synthetic strategy was developed starting from para substituted phenylhydrazine chlorides and 4-piperidone derivatives which further cyclise in tetrahydro-γ-carbolines by an acid catalysis (the Fischer method). In parallel, a 5-LO inhibitor, the methoxy
tetrahydropyran (MTHP) part of ZD-2138, is alkylated by a polymethylenic scheme composed
of three carbon atoms. The condensation reaction between the tetrahydro-γ-carboline and the alkylated MTHP in alkaline medium results in a compound which is subsequently benzoylated
or benzylated. 5-LO and COX1/COX2 activities were obtained ex vivo on human whole blood.
The tests measuring the inhibition of the cellular proliferation were achieved on different cellular issues (L-1210, MCF7, PC-3) in order to display the cytotoxic potential of the compounds.
Deux systèmes enzymatiques clés dans l'inflammation se sont révélés être impliqués dans de nombreux cancers (côlon, pancréas, sein, poumon) et notamment dans le cancer
de la prostate (CaP). La 5-lipoxygénase (5-LO) contrôle la formation des leucotriènes, médiateurs de l'inflammation de l'allergie. La cyclooxygénase existe sous deux isoformes : COX1 et COX2. COX1 est exprimée de manière constitutive et COX2 est exprimée de manière inductible.
La voie des cyclooxygénases contrôle la formation des prostaglandines, médiateurs de la réponse inflammatoire. En regard des similitudes de leurs surexpressions dans le cancer humain,
il est possible d'envisager un nouveau traitement du cancer ciblé sur la dérégulation
du métabolisme de l'acide arachidonique. L'objet de cette étude est de participer à la recherche sur le cancer de la prostate par la conception puis la synthèse en parallèle de
N-benzoyltétrahydro-γ-carbolines, inhibiteurs potentiels mixtes 5-LO / COXs. Dans ce but,
une stratégie de synthèse de type convergente fut développée à partir de chlorhydrates
de phénylhydrazine substitués en position para et de dérivés de pipéridin-4-one qui se cyclisent
en tétrahydro-γ-carbolines par catalyse acide (méthode de Fischer). Parallèlement à cette voie de synthèse, un composé inhibiteur de la 5-LO, le méthoxytétrahydropyranne (MTHP) du ZD-2138, est alkylé par une chaîne polyméthylénique à trois carbones. La condensation de la tétrahydro-γ-carboline et du MTHP alkylé en milieu basique fournit un composé dont l'azote indolique libre est ensuite benzoylé ou benzylé. Les activités 5-LO et COX1/COX2 ont été obtenues ex vivo
sur sang total humain. Les tests concernant l'inhibition de la prolifération cellulaire sont effectués sur différentes lignées cellulaires (de type L-1210, MCF7 et PC-3) afin de mettre en évidence
le pouvoir cytotoxique des composés.
de la prostate (CaP). La 5-lipoxygénase (5-LO) contrôle la formation des leucotriènes, médiateurs de l'inflammation de l'allergie. La cyclooxygénase existe sous deux isoformes : COX1 et COX2. COX1 est exprimée de manière constitutive et COX2 est exprimée de manière inductible.
La voie des cyclooxygénases contrôle la formation des prostaglandines, médiateurs de la réponse inflammatoire. En regard des similitudes de leurs surexpressions dans le cancer humain,
il est possible d'envisager un nouveau traitement du cancer ciblé sur la dérégulation
du métabolisme de l'acide arachidonique. L'objet de cette étude est de participer à la recherche sur le cancer de la prostate par la conception puis la synthèse en parallèle de
N-benzoyltétrahydro-γ-carbolines, inhibiteurs potentiels mixtes 5-LO / COXs. Dans ce but,
une stratégie de synthèse de type convergente fut développée à partir de chlorhydrates
de phénylhydrazine substitués en position para et de dérivés de pipéridin-4-one qui se cyclisent
en tétrahydro-γ-carbolines par catalyse acide (méthode de Fischer). Parallèlement à cette voie de synthèse, un composé inhibiteur de la 5-LO, le méthoxytétrahydropyranne (MTHP) du ZD-2138, est alkylé par une chaîne polyméthylénique à trois carbones. La condensation de la tétrahydro-γ-carboline et du MTHP alkylé en milieu basique fournit un composé dont l'azote indolique libre est ensuite benzoylé ou benzylé. Les activités 5-LO et COX1/COX2 ont été obtenues ex vivo
sur sang total humain. Les tests concernant l'inhibition de la prolifération cellulaire sont effectués sur différentes lignées cellulaires (de type L-1210, MCF7 et PC-3) afin de mettre en évidence
le pouvoir cytotoxique des composés.
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