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NEW ANTITUMOR IMMUNOTHERAPIC APPROACH: SYNTHESIS AND EVALUATION OF BRANCHED MODULAR GLYCOPROTEINS ANALOG OF MUC1 OBTAINED BY CHEMICAL LIGATION.

NOUVELLE APPROCHE POUR L'IMMUNOTHÉRAPIE ANTI-TUMORALE : SYNTHÈSE ET ÉVALUATION DE GLYCOPROTÉINES MODULAIRES BRANCHÉES ANALOGUES DE MUC1 OBTENUES PAR LIGATION CHIMIQUE.

Résumé : L'objectif du travail présenté dans cette thèse était la mise au point d'une méthode robuste de synthèse de petites protéines modulaires glycosylées afin de développer des glycoprotéines originales analogues de MUC1 capables d'induire une réponse immunitaire contre MUC1 tumorale.
Dans un premier temps, nous avons mis au point la synthèse par ligation chimique d'une petite protéine modulaire triantennée comportant deux unités de répétition de la protéine MUC1 et un épitope T-auxiliaire PADRE liés par des liaisons oxime. Les essais d'immunisation réalisés dans un modèle murin ont montré l'influence de la géométrie branchée et de l'introduction d'un épitope T auxiliaire sur l'immunogénicité de telles chimères.
Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse de chimères glycosylées permettant ainsi la première synthèse de protéines modulaires analogues de MUC1 assemblées par des liaisons oxime et portant les épitopes saccharidiques Tn (GalNAc) et T (GalGalNAc). L'immunogénicité de telles constructions a été testée et a permis de comparer l'influence de ces deux épitopes sur l'immunogénicité de nos constructions. Ce travail ouvre la voie à de nombreuses études qui permettraient d'enrichir les connaissances sur le rôles des sucres dans la fonction de petites glycoprotéines ainsi que leur influence sur la réponse immunitaire dirigée contre MUC1 tumorale.