Studies, by NMR and molecular modeling, of the dimerization RNA structures of HIV-1lai and its DNA analog
Etude par RMN et modélisation moléculaire des structures de la séquence ARN initiant la dimérisation chez VIH-1Lai et de son analogue ADN
Résumé
Like all retroviruses, the human immunodeficience virus (HIV) genome is made up of two identical copies of genomic RNA. Those are related in a non-covalent way to their 5' leader. This dimerization phenomenon interferes with various key stages of the retroviral cycle life. Therefore, the dimerization inhibition represents a new way of processing against HIV. The first part of this work concerns the RNA SL1 sequence who initiating the HIV-1Lai dimerization. We were interested in the structural determination, by NMR and molecular modeling, of the species present in the dimerization process. After having isolated both RNA different dimer, we highlighted the stable dimer structure which makes it possible to advance assumptions of their relative stability. The second part of this work still concerns the study of the deoxyribose SL1 fragment. Here again, two forms of different stability may be isolate. The unstable dimer is organized in the form of "kissing-complex" and represents the first structure of this type elucidated for a DNA. The structure of stable dimer remains of type "kissing-complex" although presenting distinctions at the origin of the stability difference. The presence of the hydroxyl group distinguishing DNA from RNA explains this behavior difference. These structural investigations constitute a solid base study in the "drug-design" strategies implying the development of inhibitors likely to interfere with the dimerization phenomenon.
Le génome du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est constitué, comme tous les rétrovirus, de deux copies identiques d'ARN génomique. Celles-ci sont liées de manière non covalente au niveau de leur région 5'-terminale. Ce phénomène de dimérisation interfère avec différentes étapes clés du cycle rétroviral. C'est pourquoi, l'inhibition de la dimérisation représente une nouvelle voie de traitement potentiel du VIH. La première partie de ce travail porte sur la séquence d'ARN SL1 initiant la dimérisation chez VIH-1Lai. Nous nous sommes intéressés à la détermination structurale, par RMN et modélisation moléculaire, des espèces présentes dans le processus de dimérisation sous forme instable. Après avoir isolé les deux différents dimère d'ARN, nous avons mis en évidence la structure du dimère stable qui permet d'avancer des hypothèses quant à leur stabilité relative. La seconde partie de ce travail porte sur l'étude du fragment désoxyribose de SL1. Là encore, deux conformères de stabilité différente sont isolables. Le dimère instable s'organise sous forme de “kissing-complex” et représente la première structure de ce type élucidée pour un ADN. La structure du dimère stable demeure de type “kissing-complex” bien que présentant des différences à l'origine du changement de stabilité. La présence du groupement hydroxyle distinguant l'ADN de l'ARN explique cette différence de comportement. Ces investigations structurales constituent une solide base d'étude dans les stratégies de “drug-design” impliquant le développement d'inhibiteurs susceptibles d'interférer avec le phénomène de dimérisation.
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