Transcriptome analysis of multiple myeloma : towards new therapeutics
Analyse moléculaire du myélome: vers de nouvelles perspectives thérapeutiques
Résumé
Accumulating evidence has suggested that the transformation of a normal plasma cell into a malignant myeloma cell is a multiple-step process. Genotypic changes are found in 60% of patients at diagnosis by conventional karyotyping and in up to 90% of patients
by FISH analysis. The portrayal of this complex alteration of the cellular circuitry and cellular behavior in myeloma cells will best be apprehended by the use of DNA microarrays. Indeed, gene-expression profiling using microarrays allows the simultaneous analysis of multiple markers and is thus an ideal tool to study the global changes that drive a normal cell to malignancy. Among the numerous genes that have a higher expression level in malignant plasma cells, we have focused our study on a few genes that encode for proteins that could be involved in myeloma biology or could be potential therapeutic targets such as HB-EGF.
by FISH analysis. The portrayal of this complex alteration of the cellular circuitry and cellular behavior in myeloma cells will best be apprehended by the use of DNA microarrays. Indeed, gene-expression profiling using microarrays allows the simultaneous analysis of multiple markers and is thus an ideal tool to study the global changes that drive a normal cell to malignancy. Among the numerous genes that have a higher expression level in malignant plasma cells, we have focused our study on a few genes that encode for proteins that could be involved in myeloma biology or could be potential therapeutic targets such as HB-EGF.
Le myélome multiple (MM) est une néoplasie hématopoïétique chimiosensible. Si une chimiothérapie intensive associée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques permet de doubler la médiane de survie, la rechute reste cependant inéluctable et ce cancer est incurable à l'heure actuelle.
Plusieurs exemples ont montré récemment qu'une connaissance précise de la physiopathologie d'un cancer pouvait conduire à l'élaboration de traitements spécifiques. Ces nouveaux traitements anti-cancéreux ciblant un sous-groupe de tumeurs caractérisées par une altération moléculaire commune sont une voie de développement thérapeutique prometteuse.
Mon travail de thèse a consisté à étudier la biologie du MM dans une perspective de ciblage pharmacologique de la cellule plasmocytaire maligne. L'utilisation d'anticorps anti-gp130 agonistes a permis de montrer que l'activation de la signalisation par la chaîne gp130 du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6) est indispensable à la survie et la prolifération des cellules de MM. En corollaire, l'interruption de cette voie de signalisation par la tyrphostin AG490, inhibiteur de la kinase JAK2, bloque la croissance et induit une apoptose dans les plasmocytes tumoraux. Des membranes comportant les ADNc de 268 gènes nous ont permis de rechercher l'expression des gènes d'autres cytokines et récepteurs de cytokines pouvant jouer un rôle dans la physiopathologie du MM. Nous avons mis en évidence dans des lignées de MM une boucle autocrine, cruciale pour la survie du plasmocyte tumoral, qui implique la cytokine HB-EGF et son récepteur ErbB1. Le développement d'un modèle de génération in vitro de plasmocytes normaux purifiés a permis ensuite la comparaison du transcriptome de plasmocytes tumoraux avec leur contrepartie normale par des puces à ADN analysant l'expression de 6800 gènes différents. De nombreux gènes sont différentiellement exprimés entre ces deux populations cellulaires et certains gènes surexprimés dans les cellules myélomateuses codent pour des protéines qui sont des cibles thérapeutiques potentielles, telles que ABL, CBS, RAR? ou RhoC.
La possibilité de comparer pour chaque malade le transcriptome des cellules tumorales par rapport à leur équivalent normal va permettre de progresser rapidement dans la compréhension des mécanismes impliqués dans l'émergence du clone tumoral et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette approche pourrait aboutir sur la mise en place d'un traitement « à la carte » du MM basé sur l'examen du transcriptome du clone tumoral de chaque patient.
Plusieurs exemples ont montré récemment qu'une connaissance précise de la physiopathologie d'un cancer pouvait conduire à l'élaboration de traitements spécifiques. Ces nouveaux traitements anti-cancéreux ciblant un sous-groupe de tumeurs caractérisées par une altération moléculaire commune sont une voie de développement thérapeutique prometteuse.
Mon travail de thèse a consisté à étudier la biologie du MM dans une perspective de ciblage pharmacologique de la cellule plasmocytaire maligne. L'utilisation d'anticorps anti-gp130 agonistes a permis de montrer que l'activation de la signalisation par la chaîne gp130 du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6) est indispensable à la survie et la prolifération des cellules de MM. En corollaire, l'interruption de cette voie de signalisation par la tyrphostin AG490, inhibiteur de la kinase JAK2, bloque la croissance et induit une apoptose dans les plasmocytes tumoraux. Des membranes comportant les ADNc de 268 gènes nous ont permis de rechercher l'expression des gènes d'autres cytokines et récepteurs de cytokines pouvant jouer un rôle dans la physiopathologie du MM. Nous avons mis en évidence dans des lignées de MM une boucle autocrine, cruciale pour la survie du plasmocyte tumoral, qui implique la cytokine HB-EGF et son récepteur ErbB1. Le développement d'un modèle de génération in vitro de plasmocytes normaux purifiés a permis ensuite la comparaison du transcriptome de plasmocytes tumoraux avec leur contrepartie normale par des puces à ADN analysant l'expression de 6800 gènes différents. De nombreux gènes sont différentiellement exprimés entre ces deux populations cellulaires et certains gènes surexprimés dans les cellules myélomateuses codent pour des protéines qui sont des cibles thérapeutiques potentielles, telles que ABL, CBS, RAR? ou RhoC.
La possibilité de comparer pour chaque malade le transcriptome des cellules tumorales par rapport à leur équivalent normal va permettre de progresser rapidement dans la compréhension des mécanismes impliqués dans l'émergence du clone tumoral et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette approche pourrait aboutir sur la mise en place d'un traitement « à la carte » du MM basé sur l'examen du transcriptome du clone tumoral de chaque patient.
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