Implication des cellules Natural Killer dans la physiopathologie des infections chroniques VIH et VHC : application à des stratégies thérapeutiques

Résumé : Les infections chroniques de l’Immunodéficience Humaine et de l’Hépatite C (VIH et VHC) sont à l’origine de pandémies. Malgré des traitements avancés, leurs relations avec le système immunitaire ne sont pas résolues et restent nécessaires pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les cellules Natural Killer (NK) sont des effecteurs majeurs antiviraux et sont importants pour l’immunité innée et adaptative. Ils contrôlent leur cytotoxicité et leur fonction immunorégulatrice via de multiples récepteurs activateurs et inhibiteurs qui sont enclenchés par interaction avec leurs ligands respectifs. Parmi tous les récepteurs, je me suis particulièrement intéressé aux Natural Cytotoxicity Receptors NKp30 et NKp44. Il est intéressant de noter que le laboratoire a précédemment identifié un épitope conservé de la gp41 du VIH-1 qui induit l’expression du ligand de NKp44 sur des LT CD4+ les rendant susceptibles à la lyse par des cellules NK-NKp44+. Après plusieurs études, le laboratoire a mis en place une stratégie vaccinale basée sur un peptide de l’épitope conservé de la gp41 qui induit chez la souris des Anticorps Neutralisants (AcNs W614A-3S) contre l’infection VIH-1. Alors que le VIH-2 est considéré comme un modèle unique d’une infection VIH contrôlée, les données sur les cellules NK y sont très limitées. Nous avons observé une dérégulation du récepteur NKp30 et une augmentation de ses ligands qui conduisent à des déficiences de leurs fonctions et représentent un nouveau mécanisme de persistance virale. Ensuite, nous avons observé pendant l’infection chronique par le VHC une forte proportion de cellules NK intra-hépatiques exprimant NKp44 qui corrèle avec la fibrose et la charge virale. De plus, nous avons identifié un épitope conservé de la protéine Core du VHC qui induit le ligand de NKp44 sur des lignées hépatiques. Ces données suggèrent que la déplétion des hépatocytes passe par un mécanisme similaire à celui observé pendant l’infection VIH-1. Enfin, une étude sur des patients VIH-1 contrôleurs nous a permis d’identifier la présence d’AcNs W614A-3S qui sont associées au contrôle viral et au maintien de LT CD4+ fonctionnelles. Ces données ont confirmé le potentiel de ces AcNs et, dont leur production par vaccination, ont été confirmée chez le lapin et le singe. Ainsi, ces études apportent de nouvelles données dans les relations entre les cellules NK et le VIH ou le VHC ainsi que de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces études ont notamment confirmé le pouvoir des AcNs W614A-3S dans un vaccin contre le VIH-1.
Type de document :
Thèse
Immunologie. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2017. Français. 〈NNT : 2017PA066471〉
Liste complète des métadonnées

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01786959
Contributeur : Abes Star <>
Soumis le : lundi 7 mai 2018 - 10:19:06
Dernière modification le : mercredi 16 mai 2018 - 11:38:50

Fichier

these_archivage_2800573o.pdf
Version validée par le jury (STAR)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01786959, version 1

Collections

Citation

Olivier Lucar. Implication des cellules Natural Killer dans la physiopathologie des infections chroniques VIH et VHC : application à des stratégies thérapeutiques. Immunologie. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2017. Français. 〈NNT : 2017PA066471〉. 〈tel-01786959〉

Partager

Métriques

Consultations de la notice

159

Téléchargements de fichiers

51