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Fiche détaillée Thèses
Université d'Angers (30/09/2009), Pascal REYNIER (Dir.)
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Métabolisme énergétique mitochondrial dans les neuropathies héréditaires associées aux mutations des gènes OPA1 et MFN2
Virginie Guillet1

L'atrophie optique autosomique dominante (ADOA) et la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A) sont deux neuropathies héréditaires respectivement liées aux mutations des gènes OPA1 et MFN2. Les protéines OPA1 et MFN2 sont impliquées dans la dynamique de fusion des mitochondries. Ces organites intracellulaires sont essentiels dans les processus de synthèse d'ATP. L'hypothèse d'un déficit énergétique impliqué dans la physiopathologie de ces neuropathies devait alors être testée. Nous avons mis en évidence une baisse d'efficacité des phosphorylations oxydatives dans les fibroblastes de peau de patients atteints d'ADOA et de CMT2A. Ce découplage est associé à une baisse d'activité du complexe IV et à une augmentation de l'activité du complexe V dans le cas de l'ADOA. Dans le cas de la CMT2A, le découplage est associé à une augmentation de l'activité et de la quantité de la translocase des nucléotides adényliques (ANT). Une étude sur mitochondries isolées de cerveaux d'un modèle murin MFN2(R94Q) de CMT2A montre une baisse d'activité des complexes II et V associée à l'ouverture du canal mitochondrial potassique sensible à l'ATP (mKATP). Nos résultats montrent qu'OPA1 et MFN2, deux protéines de la dynamique mitochondriale ont un rôle majeur dans la régulation énergétique mitochondriale.
1 :  Laboratoire de Biochimie et de Biologie Moléculaire
mitochondrie – dynamique mitochondriale – métabolisme énergétique – atrophie optique autosomique dominante (OPA1) – Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A)

Mitochondrial energetic metabolism in hereditary neuropathies associated with OPA1 and MFN2 genes mutations
Autosomal dominant optic atrophy (ADOA) and Charcot-Marie-Tooth type 2A disease are two hereditary neuropathies associated with mutations in OPA1 and MFN2 genes respectively. These genes encode OPA1 and MFN2 proteins involved in mitochondrial fusion. Mitochondria being essential organelles for ATP production, we hypothesised that a mitochondrial energetic defect could take part in ADOA and CMT2A pathogenesis. We showed a decrease in oxidative phosphorylation efficiency in skin fibroblasts from patients affected by ADOA and CMT2A. This uncoupling was associated with a decrease in complex IV activity and an increase in complex V activity in ADOA fibroblasts. In CMT2A fibroblasts, the uncoupling was associated with increased adenine nucleotide translocase (ANT) activity and expression. Study of brain mitochondria from a MFN2(R94Q) mouse model of CMT2A showed mitochondrial complexes II and V deficiencies associated with ATP-sensitive potassium channels opening. These results demonstrated that OPA1 and MFN2 proteins involved in mitochondrial dynamics play a major role in mitochondrial energetic metabolism.