441 articles  [version française]
Detailed view PhD thesis
Université d'Angers (12/11/2010), Yves Delneste (Dir.)
Attached file list to this document: 
PDF
TheseMAVOUNGOU.pdf(5.7 MB)
Mise en évidence de l'interaction de la protéine tat du VIH-1 avec les pentraxines humaines : Impact sur la transcription du VIH et la différenciation des cellules dendritiques
Ulrick Mavoungou Bigouagou1

L'immunité innée et l'immunité adaptative constituent les deux volets du système immunitaire. Contrairement à l'immunité adaptative qui utilise un vaste répertoire de récepteurs spécifiques obtenus par réarrangements géniques, l'immunité innée utilise un nombre réduit de récepteurs appelés " Pattern Recognition Receptors " ou PRR. Les PRR reconnaissent des motifs hautement conservés et exclusivement exprimés par les micro-organismes, et appelés " Pathogen-Associated Molecular Patterns " ou PAMP. Les PRR sont soit associés aux cellules (impliqués dans l'endocytose et/ou la signalisation), soit solubles (impliqués dans l'élimination des micro-organismes et du soi modifié). Les pentraxines courtes (SAP et CRP) et longues (PTX3) sont des PRR solubles impliqués dans la capture du non-soi et/ou du soi modifié et facilitent leur élimination par les phagocytes. La protéine Tat du VIH-1 est indispensable à la synthèse du génome viral. Sa forme soluble, sécrétée par les cellules infectées, régule de nombreuses fonctions cellulaires. Cependant, la nature des structures de fixation de Tat soluble aux cellules reste mal connue. Nous avons montré que Tat interagit sélectivement avec les pentraxines SAP, CRP et PTX3. Cependant, et de manière inattendue, nous avons observé que seule la protéine CRP augmente la transcription in vitro du VIH-1 induite par Tat en favorisant son accumulation nucléaire. Nous avons également observé une influence significative de Tat et des complexes Tat/pentraxines sur la différenciation de monocytes en cellules dendritiques (DC). L'ensemble de ces données met en évidence un nouveau mécanisme mis en jeu par le VIH pour exploiter le bras humoral de l'immunité innée et échapper au système immunitaire. Des données préliminaires suggèrent également un rôle potentiel de Tat dans l'acquisition d'un phénotype immunosuppresseur par les cellules dendritiques. En parallèle, dans le cadre d'un projet fédératif portant sur la régulation d'expression du FcγRIII (CD16), nous avons montré que les cytokines IL-1β, IL-6, IL-10 et IL-21 induisent non seulement l'augmentation d'expression de CD16 sur les monocytes/macrophages et son induction sur les DC, mais également son acquisition par la sous population monocytaire CD14+ CD16-. Ces données suggèrent donc un rôle de ces cytokines dans la modulation d'expression de CD16 par les cellules myéloïdes.
1:  Immunité Innée et Immunothérapie
Immunité innée – récepteurs de l'immunité innée – Pentraxine – HIV – Tat – cellules dendritiques – monocytes – cytokines

Highlighting of the interaction of the HIV-1 protein tat with human pentraxino : Impact on HIV transcription and differentiation of dendritic cells
Innate and adaptive immunity are the two components of the immune system. Unlike adaptive immunity which uses antigen-specific receptors generated by gene rearrangements, innate immunity uses a restricted number of receptors called "Pattern Recognition Receptors" or PRR. PRR recognize conserved motifs expressed by micro-organisms and called "Pathogen-Associated Molecular Patterns" or PAMP. PRR are either cell-associated (involved in endocytosis and/or in signaling) or soluble (involved in the clearance of microorganisms and altered self) molecules. The short (SAP and CRP) and long (PTX3) pentraxins, members of the soluble PRR family, bind to non-self and/or modified self and facilitate their elimination by phagocytes. The HIV-1 protein Tat is crucial for the replication of the viral genome. A soluble form of Tat, secreted by infected cells, regulates several cellular and molecular processes. However, the mechanism involved in the interaction of soluble Tat with its target cells remains undetermined. We have observed that Tat interacts selectively with the pentraxins SAP, CRP and PTX3. However, and unexpectedly, only CRP, an acute phase protein, increased the in vitro Tat-induced HIV transcription by promoting its nuclear accumulation. We have also observed that Tat and the Tat/pentraxin complexes favour the acquisition of an immunosuppressive phenotype by dendritic cells. Collectively, these studies highlight a new mechanism involved in the ability of HIV to exploit the humoral arm of innate immunity to evade the immune system and suggest a potential role of Tat in the acquisition of an immunosuppressive phenotype by myeloid cells. In parallel, as part of a collaborative project focused on the regulation of FcγRIII (CD16) expression, we showed that IL-1β, IL-6, IL-10 and IL-21 increase CD16 expression on monocytes/macrophages and its induction on DC, and induce the acquisition of CD16 by the CD14+ CD16- monocytes. These data suggest a role for these cytokines in modulating the expression of CD16 and/or the frequency of CD14+ CD16+ monocytes.
Innate immunity – Pattern Recognition Receptors – Pentraxins – HIV – Tat – dendritic cells – monocytes – cytokines