| Thèses de l'Université d'Angers |  |
| Thèses de l'Université d'Angers | |
| Detailed view | PhD thesis |
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| Université d'Angers (18/12/2008), Carmen Martinez (Dir.) |
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| Rôle des microparticules membranaires dans l'angiogenèse |
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| Raffaella Soleti1 |
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| Les microparticules (MPs) sont des fragments de la membrane plasmique libérés suite à une stimulation cellulaire ou apoptotique. Des études récentes ont montré que les MPs peuvent être impliquées dans la modulation de l'angiogenèse, un processus essentiel du système cardio-vasculaire pendant les états physiologiques et pathologiques. De plus, les MPs dérivées des cellules T humaines activées et apoptotiques sont porteuses du morphogène Sonic Hedgehog (Shh), lequel a aussi un rôle dans la formation des vaisseaux. En conséquence, l'objectif de cette étude est d'élucider l'implication des MPs porteuses de Shh (MPsShh+) sur les différentes étapes associées à l'angiogenèse. Dans les cellules endothéliales, les MPsShh+ provoquent la formation des structures capillaires. Également, les MPsShh+ sont capables de moduler la prolifération, l'adhésion et le niveau d'expression des ARNm des facteurs pro-angiogéniques dans les cellules endothéliales. De plus, l'inhibition de l'expression du récepteur de Shh, ou l'utilisation de la cyclopamine, un inhibiteur pharmacologique de Shh, restitue la capacité des MPsShh+ de former des capillaires et aussi diminue l'expression des facteurs pro-angiogéniques. Ensuite, nous avons évalué les effets des MPsShh+ sur la neovascularization post-ischémique en utilisant le modèle in vivo de la ligature de l'artère fémorale chez la souris. Une meilleure récupération du flux sanguin est observée chez les souris traitées avec les MPsShh+ par rapport aux témoins. Dans le muscle squelettique, les MPsShh+ augmentent l'expression de la eNOS et diminuent celle de la caveoline-1. L'inhibition pharmacologique de la voie Shh prévient l'amélioration du flux sanguin et les effets induits sur l'expression de la eNOS. L'ensemble des résultats suggère que les MPsShh+ pourraient être utilisées comme de nouveaux outils thérapeutiques dans certaines pathologies caractérisées par une angiogenèse défaillante et elles pourraient représenter une nouvelle cible dans les pathologies associées à une angiogenèse exagérée, comme le cancer. |
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| 1: | Laboratoire de Biologie Neuro-Vasculaire Intégrée |
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| microparticules – angiogenèse – cellule endothéliale – monoxyde d'azote |
| Role of membrane microparticles in angiogenesis |
| Microparticles (MPs) are small vesicles released from the plasma membrane after cell stimulation or apoptosis. Recent studies show that MPs can be implicated in modulation of angiogenesis, an essential cellular process from cardiovascular system during physiological and pathological conditions. Moreover, engineered MPs generated from apoptotic/stimulated human lymphocytes harbour at their surface the morphogen Sonic Hedgehog (Shh) which also play a critical role in vessel formation. Accordingly, the present study was aimed to examine how engineered human MPs bearing Shh (MPsShh+) are able to modulate the different steps implicated in angiogenesis process. In human endothelial cells (ECs), MPsShh+ induce the formation of capillary-like structures. Moreover, MPsShh+ are able to modulate EC proliferation, adhesion and mRNA levels of proangiogenic factors. Silencing of Shh receptor, by siRNA or Shh signalling by pharmacological inhibitor cyclopamine, strongly reverses tubulogenesis, and concomitantly decreases mRNA levels of pro-angiogenic factors. Furthermore, we investigate the effects of MPsShh+ on post-ischemic neovascularization using mice model of femoral artery ligation. The recovery of ischemic/normal blood flow ratio is greater in MPsShh+-treated mice than in control. In muscle, MPsShh+ enhance the expression of eNOS, decrease expression of caveolin-1 and modify expression of several angiogenic genes. Pharmacological inhibition of Shh pathway completely reverses the improvement of blood flow and the effects on eNOS expression. Besides, in light of our results, we proposed the hypothesis that MPsShh+ may represent a new therapeutic approach to treat pathologies associated with failed angiogenesis and a new target in pathologies associated with exaggeration of angiogenesis, such as cancer. |
| microparticles – angiogenesis – endothelia cells – nitric oxide |
| tel-00441925, version 1 | |
| http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00441925 | |
| oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00441925 | |
| From: Anne-Marie Plé | |
| Submitted on: Thursday, 17 December 2009 16:11:15 | |
| Updated on: Thursday, 17 December 2009 16:26:56 | |
