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Fiche détaillée Thèses
Université Joseph-Fourier - Grenoble I (08/06/2010), Joel Plumas (Dir.)
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Étude des mécanismes d'action de la PhotoChimiothérapie Extra-corporelle chez l'Homme
Dalil Hannani1, 2, 3

La photochimiothérapie extracorporelle (PCE) est une thérapie cellulaire prometteuse utilisée avec succès dans le traitement de pathologies impliquant des lymphocytes T (LT) telles que les lymphomes T cutanés et la GvHD. Contrairement aux immunosuppresseurs, la PCE semble induire une immunomodulation dirigée spécifiquement à l'encontre des LT « pathogènes » sans immunosuppression généralisée, cependant son mode d'action reste inconnu. Afin de comprendre ces mécanismes d'action, nous avons caractérisé dans un premier temps l'effet de la PCE sur la fonctionnalité des monocytes présents en forte proportion dans l'échantillon traité. Ils entrent en apoptose lente et les cellules encore vivantes conservent leur propriétés fonctionnelles. Dans la GvHD, nous avons montré qu'après PCE, les LT « pathogènes » activés entraient plus rapidement en apoptose que les LT « normaux » au repos. L'apoptose des LT activés est immunogène et induit la maturation des cellules dendritiques, leur conférant des propriétés de stimulation T plus fortes tout en diminuant la proportion de T régulateurs induits. Nous développons un modèle in vitro afin de mettre en évidence l'induction d'une réponse anti-clonotypique fortement suggérée par nos résultats. Enfin, en collaborant avec des pédiatres oncologues, nous avons participé au développement d'un modèle in vitro pré-clinique validant un protocole allégé de la technique pour le traitement de la GvHD en pédiatrie, conduisant à l'ouverture d'un essai clinique. Nos travaux constituent une étape clé dans la compréhension des mécanismes d'action de la PCE et contribuent à l'amélioration des pratiques cliniques et ainsi de la qualité de vie des patients.
1 :  Institut d'oncologie/développement Albert Bonniot de Grenoble
2 :  Etablissement français du sang Rhône-Alpes
3 :  Université de Grenoble
PhotoChimiothérapie Extracorporelle – Apoptose – Réponse anti-clonotypique – GvHD

Study of the mechanisms of action of ExtraCorporeal Photochemotherapy in Human
Extracorporeal Photochemotherapy (ECP) is a promising cell therapy currently used in the treatment of T cell-mediated diseases such as Cutaneous T cell lymphoma and GvHD. Conversely to immunosuppressive drugs, ECP appears to induce an immunomodulation specifically directed toward “pathogenic” T cells, without causing generalized immunosuppression. However, its mechanisms of action are not well understood. To gain further insight in these mechanisms, we first characterized the effects of ECP on Monocytes which represent a large proportion of treated cells. ECP induces a slow apoptosis of monocytes while surviving treated cells conserve their functionalities. In GvHD, we show that following ECP, “pathogenic” activated T cells undergo faster apoptosis than “normal” resting T cells. ECP induced apoptosis is immunogenic and activated-treated cells trigger dendritic cell maturation, increasing their capacity to stimulate T cells with a reduced proportion of induced-regulatory T cells. We are developing an in vitro model to identify an anti-clonotypic response which is strongly suggested by our data. Finally, in collaboration with Paediatric oncologists, we participated in the development of a pre-clinical in vitro model validating a less invasive protocol for the technique for treating paediatric GvHD patients. A clinical trial has been started to evaluate this protocol. This work represents a key step in the understanding of the mechanisms of action of ECP and contributes to an improvement of clinical practices and thus, a better patients' quality of life.
Extracorporeal Photochemotherapy – Apoptosis – Anti-Clonotypic Response – GvHD