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Fiche détaillée Thèses
Université Joseph-Fourier - Grenoble I (21/12/2006), Ahcène BOUMENDJEL (Dir.)
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Techniques de Modélisation Moléculaire appliquées à l'Etude et à l'Optimisation de Molécules Immunogènes et de Modulateurs de la Chimiorésistance.
Antoine Fortuné1, 2

L'objet de ce travail est de présenter de facon détaillée des méthodes de modélisation appliquées à l'analyse des mécanismes de reconnaissance moléculaire et à la conception de nouveaux composés bioactifs selon deux approches : la conception basée sur la structure des récepteurs et la conception basée sur la structure des ligands.
Dans le cadre du premier axe, la méthode de construction de protéines par homologie de Blundell, implémentée dans le module COMPOSER de SYBYL et la méthode d'amarrage de Morris, implémentée dans le logiciel AUTODOCK3, sont décrites et appliquées à la modélisation et à l'étude des mécanismes de reconnaissance moléculaire d'un antigène polysaccharidique de la bactérie Shigella flexneri 5a et de mimes peptidiques immunogènes par un anticorps humain protecteur : IgA I3.
Dans le cadre du second axe, l'analyse statistique de descripteurs de champs d'interaction moléculaire de type CoMSIA et les méthodes de validation des modèles qu'elle génère sont présentées et appliquées à l'étude des relations structure activité en trois dimensions d'une série de 27 analogues de flavonoïdes modulateurs du transporteur ABCG2 (BCRP), impliqué dans le mécanisme de résistance multiple aux anticancéreux que développent les cellules tumorales. La production de modèles statistiquement fiables et performants a permis de concevoir de nouveaux composés biologiquement actifs.
1 :  DPM - Département de pharmacochimie moléculaire
2 :  CERMAV - Centre de recherches sur les macromolécules végétales
modélisation moléculaire – amarrage – Autodock – anticorps – polysaccharides – mimes peptidiques – QSAR3D – CoMSIA – flavonoïdes – résistance multiple (MDR) – BCRP – ABCG2.

Study and Optimisation of Immunogenic Compounds and Multidrug Resistance Modulators by Molecular Modeling Technics.
The aim of this work is to present molecular modeling methods applied to molecular recognition analysis and new drug design by two approaches: structure base design or ligand based design.
In the first part, knowledge-based homology modeling of protein structure by Blundell, implemented in Sybyl-Composer, and docking method by Morris, implemented in Autodock3, are described and applied to study molecular recognition mechanisms of a polysaccharidic antigen of Shigella flexneri 5a and peptides mimics by human protective antibody : IgA I3.
In the second part, statistical analysis of CoMSIA molecular interaction field descriptors and validation methods of resulting models are described and used to build three dimensional quantitative structure activity relationship models of 27 flavonoïd compounds modulators of ABCG2 transporter (BCRP), a protein involved in multidrug resistance capability developed by tumour cells. Designing new bioactive drugs was possible using the most statistically reliable and performing models built.
molecular modelling – docking – Autodock – antibody – ppolysaccharides – peptide mimics – 3DQSAR – CoMSIA – flavonoïdes – multidrug resistance (MDR) – BCRP – ABCG2.