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Fiche détaillée Thèses
Université Joseph-Fourier - Grenoble I (2006-09-15), Jean-Noël DENIS (Dir.)
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CHIMIE DES NITRONES :
APPLICATIONS EN SYNTHESE ORGANIQUE ET A LA SYNTHESE DE COMPOSES BIO-ACTIFS
Xavier Guinchard1

La chimie des nitrones est un outil performant en synthèse organique pour accéder à des composés aminés ou N-hydroxyaminés. Très électrophiles, les nitrones peuvent subir facilement des additions nucléophiles conduisant à des N-hydroxylamines. En particulier, la réaction des N-benzylnitrones α-aminées avec des noyaux indoliques permet d'obtenir des N hydroxylamines indoliques β-aminées avec de bons rendements. Celles-ci sont d'excellents intermédiaires-clefs dans la synthèse d'alcaloïdes indoliques bio-actifs d'origine marine comportant le motif 1-(3'-indolyl)-1,2-diaminoéthane tels que le discodermindole, les nortopsentines, les topsentines ou encore les hamacanthines. Nous avons donc développé des voies de synthèse permettant d'obtenir ces alcaloïdes indoliques à partir de N-hydroxylamines indoliques β-aminées.

Cependant, la difficulté de déprotection du groupement protecteur benzyle en présence de fonctionnalités chimiques sensibles à l'hydrogénolyse nous a amené à concevoir une nouvelle famille de nitrones protégées par un carbamate de tert-butyle. Celles-ci, après addition nucléophile de réactifs organométalliques, conduisent à des N (Boc) N hydroxylamines dont le groupement protecteur Boc est aisément éliminé en milieu acide. Cette méthode a permis d'accéder à de nouveaux synthons pouvant être facilement valorisés en synthèse organique. Nous avons appliqué cette méthodologie de synthèse à la préparation du zileuton, un composé inhibiteur de la 5-lipoxygénase, ainsi qu'à la préparation de 1,2-diamines indoliques β-aminées, comportant le motif 1-(3'-indolyl)-1,2-diaminoéthane, intermédiaire-clefs dans la synthèse des alcaloïdes indoliques choisis pour cibles.

Nous avons ensuite tenté de préparer des N-sulfinyl nitrones, dont le groupement protecteur électroattracteur chiral pourrait facilement être éliminé en milieu acide et induire de bonnes diastéréosélectivités lors d'additions nucléophiles.

Enfin, nous présentons les activités biologiques de plusieurs composés issus de ce travail. Nous avons évalué leur cytotoxicité, l'activité inhibitrice de la protéine kinase CK2, l'activité antibactérienne sur Staphylococcus aureus et enfin l'activité inhibitrice de la pompe d'efflux NorA de Staphylococcus aureus.
1 :  DCM - Département de Chimie Moléculaire
synthèse organique – synthèse totale – nitrones – groupe protecteur – alcaloïdes indoliques – 1 – 2-diamines indoliques – milieu marin – activités biologiques – antibactériens.

CHEMISTRY OF NITRONES :
APPLICATIONS IN ORGANIC SYNTHESIS AND IN THE SYNTHÈSIS OF BIOACTIVE COMPOUNDS
The chemistry of nitrones is a powerful tool for organic chemists to prepare amino or N-hydroxyamino compounds. By virtue of their inherent electrophilic nature, they undergo a range of nucleophilic additions to afford N-hydroxylamines. Reactions of α amino N benzylnitrones with indolic cores gives indolic N-hydroxylamines in good yields. These are key intermediates in the synthesis of indolic alkaloids containing the 1 (indol 3' yl) 1,2 diaminoethane moiety such as discodermindole, topsentins, nortopsentins and hamacanthins. We have developed synthetic strategies to obtain these alkaloids from indolic N-hydroxylamines.

However, the difficulty of deprotection of the benzyl group in the presence of other chemical functionalities prone for cleavage under similar conditions, led us to prepare a new class of tert butylcarbamate protected nitrones. These N-Boc protected nitrones undergo a wide range of nucleophilic additions with organometallic reagents affording N-Boc-N-hydroxylamines, whose N-Boc group is easily removed. This method provided a variety of different organic synthons, which we have demonstrated to be powerful in organic synthesis. We engaged them in the synthesis of zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor, and to the synthesis of indolic 1,2-diamines including the 1-(indol-3'-yl)-1,2-diaminoethane moiety, key-intermediate in the syntheses of the targeted alkaloids.

We then tried to prepare N-sulfinyl nitrones, whose chiral electron withdrawing protecting group would easily be removed in acidic media and could induce diastereoselectivity during nucleophilic additions.

Finally, the results of several biological assays are presented. We evaluated their cytotoxicity, their inhibitory activity on the kinase CK2, the antibiotic activity on Staphylococcus aureus and the inhibitory activity on the efflux pump NorA.
organic synthesis – total synthesis – nitrones – protecting group – indolic alkaloids – indolic 1 – 2-diamines – marine area – biological activities – antibiotic compounds.