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Fiche détaillée Thèses
Université Joseph-Fourier - Grenoble I (2007-10-01), Xavier Bigard (Dir.)
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Rôle physiologique joué par l'interleukine -6 au cours de l'exercice physique - Contribution à l'étude des mécanismes de production par le muscle et des réponses du tissu hépatique
Sébastien Banzet1

Lors d'un exercice physique prolongé, les muscles produisent et libèrent de l'interleukine-6 (IL-6). Cette production est corrélée à l'intensité de l'exercice et à la baisse des réserves musculaires en glycogène. L'IL-6 agirait par voie endocrine en favorisant la production endogène de glucose par le foie.
Notre premier objectif était d'étudier le contrôle de l'expression du gène IL-6 dans le muscle squelettique à l'exercice chez le rat et plus particulièrement l'importance de la voie de signalisation de la calcineurine, activée par la contraction musculaire. Nous avons d'abord montré que la transcription du gène IL-6 avait lieu dans les fibres musculaires oxydatives (I et IIa) et était associée à une activité importante de la voie de la calcineurine. Nous avons ensuite montré que l'administration d'inhibiteurs pharmacologiques de la calcineurine (ciclosporine A ou FK506) diminuait significativement la transcription du gène IL-6 dans les muscles lents/oxydatifs, prévenant ainsi l'apparition de la protéine dans le plasma. Nous avons ainsi démontré l'implication de la voie de la calcineurine dans le contrôle du gène codant IL-6 dans le muscle en réponse à un exercice unique.
Notre deuxième objectif était d'étudier l'action d'IL-6 sur le foie à l'exercice, plus particulièrement sur le contrôle du gène codant une enzyme clé de la néoglucogenèse, la phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK). Nous apportons des arguments expérimentaux en faveur d'un effet direct d'IL-6 sur le tissu hépatique et d'un contrôle possible de la transcription du gène codant PEPCK par l'IL-6 circulante. D'autre part nous suggérons l'implication d'acteurs moléculaires nouveaux, Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator alpha (PGC-1α) et Farnesoid X receptor (FXR), dans le contrôle de la néoglucogenèse à l'exercice.
1 :  Département des Facteurs Humains
muscle squelettique – exercice – cytokines – IL-6 – calcineurine – substrats énergétiques – foie – néoglucogenèse – PEPCK

Physiological role of interleukin-6 during exercise - from muscle production to liver responses
During prolonged exercise, skeletal muscles produce and release interleukin-6 (IL-6). This production correlates with both exercise intensity and decrease in muscle glycogen stores. IL-6 is thought to act, in an hormone-like manner, to increase endogenous glucose production by the liver.
Our first aim was to investigate the control of IL-6 gene expression in rat skeletal muscle at the end of exercise, focusing on the calcineurin signaling, an important contraction-responsive pathway. We first showed that IL-6 gene transcription occurred in oxidative muscle fibers (I and IIa) and was associated with a high calcineurin activity. In a second experiment we have shown that calcineurin inhibitors administration (ciclosporin A or FK506) significantly blunted IL-6 gene transcription in slow/oxidative muscles, resulting in no protein trafficking in the plasma. Thus, we demonstrated that calcineurin pathway is involved in IL-6 gene control in contracting skeletal muscle.
Our second aim was to study IL-6 action in the liver during exercise, especially IL-6 involvement in phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) gene control, a key enzyme of hepatic gluconeogenesis. We provide new arguments to think that circulating IL-6 acts directly on hepatic tissue and possibly contributes to PEPCK gene transcription regulation during exercise. We also suggest that new protagonists, Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator alpha (PGC-1α) and Farnesoid X receptor (FXR), may be involved in gluconeogenesis control during exercise.
skeletal muscle – exercise – cytokines – IL-6 – calcineurin – energetic substrats – liver – gluconeogenesis – PEPCK