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Université de Grenoble (16/12/2010), Yves Goldberg (Dir.)
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Impact de la protéine CHMP2B et de ses variants pathogènes sur le modelage des membranes biologiques
Gilles Bodon1

Ce travail de thèse s'est concentré sur l'étude de la protéine CHMP2B. Cette protéine fait partie du complexe ESCRT-III, impliqué dans divers processus de fissions membranaires à topologies inversées (genèse ces corps multivésiculés, cytokinèse, bourgeonnement des virus enveloppés, autophagie). Des mutations dans le gène codant pour CHMP2B ont été très fortement corrélées à la survenue de maladies neuro-dégénératives (démences fronto-temporales et amyotrophie latérale spineuse). Ce travail a consisté à préciser les mécanismes moléculaires d'action de cette protéine afin de mieux cerner les causes potentielles des ces dysfonctionnements. Il se divise en trois sous parties: - L'étude du l'import potentiel de CHMP2B dans les mitochondries, et de son rôle dans la dynamique mitochondriale. - Le rôle de CHMP2B et l'impact de mutants pathogènes dans la morphogénèse des épines dendritiques. - L'étude de la formation de d'hyper-complexes tubulaires de CHMP2B déformants la membrane plasmique. Nous avons ainsi pu montrer les propriétés suivantes: L'extinction de CHMP2B semble inhiber la fission des mitochondries par un mécanisme qui reste à préciser. L'expression des mutants de CHMP2 liés aux démences fronto-temporales perturbe la morphogénèse des épines dendritiques. Cette altération pourrait participer à l'émergence progressive des symptômes de la FTD. La littérature suggère que les fonctions que CHMP2B concernent des organelles cytoplasmiques (endosomes tardifs, autophagosomes,centrosome). Nous avons montrés que cette protéine est principalement recrutée à la membrane plasmique, où elle se polymérise en une structure tubulaire rigide capable de déformer cette bicouche lipidique.
1:  GIN - U836 - Grenoble Institut des Neurosciences
INSERM U836, équipe 2, Neurodégénérescence et plasticité
ESCRT – CHMP – DFT – remodelage membranaire – neurodegenerescence – vesiculation

Impact of the protein CHMP2B and it's pathogenic variants on membrane remodelling
This work focused on CHMP2B, an ESCRT-III complex subunit. This protein complex is involved in several membrane fission processes with an inversed topology (virus budding, multivesicular body genesis, cytokisesis, autophagy). Mutations in the gene coding for CHMP2B have been linked to neurodegenerative diseases such as fronto temporal demencia (FTD) and Spinal Lateral Amyotrophy (SLA). This work consisted in understanding molecular mechanisms of CHMP2B's action in order to better understand it' s links with these pathologies. The project was organized around three research axis: - The potential involvement of CHMP2B in the mitochondrial dynamics. - The role of CHMP2B and the impact of the FTD linked mutations on the morphology and the physiology of dendritic spines. - The study of helical CHMP2B containing complexes that deform the plasma membrane into tubular structures. Our experiments led us to the following observations: Extinction of CHMP2B inhibits mitochondrial fission by an unknown mechanism. The FTD linked CHMP2B mutants disrupt the normal pattern of spine development. This alteration could participate to the progressive appearance of FTD. CHMP2B is thought to be involved in the remodeling of cytoplasmic organelles such as late endosomes, autophagosomes, centrosome... Our work demonstrate that the protein is manly recruited at the plasma membrane where it assembles in rigid tubular structure that can deform the lipid bilayer.
membrane remodelling – neurodegeneration