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Université Joseph-Fourier - Grenoble I (09/11/2009), Corinne Albigès-Rizo (Dir.)
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Fonction et régulation de la protéine ICAP-1alpha dans la dynamique de l'adhérence cellulaire dépendante des intégrines à chaîne beta1
Angélique Millon-Fremillon1

L'adhérence à la matrice extracellulaire dépendante des intégrines est un processus dynamique et hautement régulé assurant la motilité cellulaire. La protéine ICAP-1alpha interagit avec le domaine cytoplasmique de l'intégrine beta1 et désorganise les adhérences focales in vitro. Comme ICAP-1alpha est absent des adhérences, cette protéine pourrait avoir une action transitoire et finement régulée au niveau de beta1. Dans un premier temps, j'ai pu montrer que ICAP-1alpha ralentit la phase d'assemblage des adhérences en maintenant l'intégrine beta1 en état de faible affinité pour son ligand. De façon surprenante, la régulation négative de l'affinité de l'intégrine beta1 par ICAP-1alpha assure la perception des faibles densités de matrice extracellulaire et l'adaptation de la réponse cellulaire adhésive à cet environnement. ICAP-1alpha agit comme un capteur mécanique qui limite l'assemblage des sites d'adhérence et ralentit la migration et l'étalement des cellules sur des matrices peu denses. Dans un second temps, la voie de signalisation contrôlant l'activité de ICAP-1alpha sur la fonction de l'intégrine beta1 a été caractérisée. ICAP-1alpha possède des sites consensus de phosphorylation dont un reconnu par la protéine kinase dépendante du calcium et de la calmoduline de type II, la CaMKII. Plusieurs évidences révèlent que la CaMKII régule la fonction d'ICAP-1alpha. La phosphorylation d'ICAP-1alpha sur le site reconnu par la CaMKII stimule la liaison de cette protéine sur beta maintient cette intégrine en état de faible affinité pour son ligand et réduit la formation des adhérences focales.
1:  LEDAC - Laboratoire d'études de la différenciation et de l'adhérence cellulaires
Adhérence focale Intégrine et activation Dynamique de l'adhérence cellulaire Perception de la matrice extracellulaire Adaptation de l'adhérence cellulaire Signalisation intracellulaire

ICAP-1 function and regulation in beta1 integrin dependent focal adhesion dynamics
Cell adhesion to extracellular matrix mediated by integrins is a highly regulated dynamics process which allows cell motility. Among integrins regulators, ICAP-1alpha interacts with beta1 integrin cytoplasmic tail and disrupts adhesion sites. Since ICAP-1alpha is not localized into adhesions, it could reflects a transitory and finely regulated action onto beta1 integrin. In the first part of my work, I shown that ICAP-1alpha specifically slow-downs adhesion assembly by maintaining the low affinity state of beta1 integrin. Surprisingly, I found an unexpected function of ICAP-1alpha in the sensing of low extracellular matrix densities and in the adaptation of cell adhesive response to this environment. ICAP-1alpha acts as a mechanosensor which limits adhesion sites assembly and slow-downs cell adhesion and migration on low matrix densities. In a second part, I characterized the signaling pathway controlling ICAP-1 activity on beta1 integrin function. ICAP-1alpha is a phosphoprotein which displays different putative phosphorylation sites and one is potentially recognized by the calcium/calmodulin dependant protein kinase II, CaMKII. Many evidences reveal CaMKII implication in the regulation of ICAP-1alpha function. ICAP-1alpha phosphorylation on the CaMKII site induces its interaction onto beta1 integrin. CaMKII activity reduces the formation of adhesion complexes by promoting ICAP-1alpha binding onto beta1 integrin and by maintaining its low affinity state.
Focal adhesion Integrin activation Cell adhesion dynamics Matrix sensing Cell adaptation Signaling