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Fiche détaillée Thèses
Université d'Orléans (29/11/1995), Morin-Allory Luc (Dir.)
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Conception de nouvelles molécules à activité sérotoninergique par des méthodes QSAR et des études de dynamique moléculaire de complexe ligands /récepteur
Christophe Marot1

Désireux de mettre au point de nouvelles substances pouvant présenter une activité biologique potentielle au niveau du Système Nerveux Central, nous avons envisagé d'étudier les Relations Quantitatives Structure-Activité (QSAR) sur plusieurs familles de composés 5-HT1A. L'objectif était de prédire l'activité et la sélectivité biologique de nouveaux ligands 5-HT1A vis-à-vis de certains neurorécepteurs transmembranaires (5-HT1A, alpha1, alpha2, D2). Pour ce faire, 382 composés issus de différentes familles chimiques (indole, tétraline, chromane, thiochromane, pipérazine, etc...) ont été modélisés et superposés aux pharmacophores 5-HT1A. Nous avons ensuite, pour chaque molécule, calculé et comparé différents descripteurs moléculaires représentatifs de l'aspect électrostatique, lipophilique, stérique et topologique. Les différentes tables constituées des composés et des descripteurs ont ensuite été étudiées par des analyses statistiques comme l'analyse en composantes principales, l'analyse discriminante, la régression multiple et l'analyse Partial Least Square. A partir des meilleurs modèles statistiques, l'activité biologique de nouveaux ligands a été prédite. Après la synthèse et les tests pharmacologiques, ces prédictions se sont révélées précises (écart moyen de 1 unité de pIC50). En parallèle, une étude de dynamique moléculaire du récepteur sérotoninergique transmembranaire 5-HT1A a été entreprise afin de rendre compte de l'importance fonctionnelle de ces ligands au niveau des interactions électrostatiques, stériques et lipophiliques mises en jeu au sein du site actif du récepteur. Ces études sur un nombre limité de complexes ligand/récepteur ont aussi été menées afin de comprendre le rôle de certaines parties fonctionnelles de ces ligands, rôle mal défini jusqu'alors par les autres techniques. Nous avons aussi obtenu des informations qualitatives sur les interactions et la mobilité de certaines parties du récepteur, entre autres sur les hélices transmembranaires TMH5, 6 et 7.
1 :  ICOA - Institut de Chimie Organique et Analytique
5-HT1A – QSAR – chemoinformatique – modélisation moléculaire

Eager to develop new substances which can present a potential biological activity at the level of the Central Nervous system, we planned to study the Quantitative Structure-Activity Relations (QSAR) on several families of made up 5-HT1A.The objective was to predict the activity and the biological selectivity new ligands 5-HT1A with respect transmembrane neuroreceptor (5-HT1A, alpha1, alpha2, D2). With this intention, 382 compounds resulting from various chemical families (indol, tetralin, chromane, thiochromane, piperazine, etc...) were modelled and superimposed on pharmacophores 5-HT1A. We then, for each molecule, calculated and compared various molecular descriptors representative of the aspect electrostatic, lipophilic, steric and topological. The various tables made up of composed and the descriptors were then studied by statistical analyses as the principal component analysis, the discriminating analysis, the multiple regression and the analysis Partial Least Square. From the best statistical models, the biological activity new ligands was predicted. After the pharmacological synthesis and tests, these predictions appeared precise (average deviation of 1 unit of pIC50). In parallel, a study of molecular dynamics of receiver serotoninergic transmembrane 5-HT1A was undertaken in order to account for the functional importance of these ligands on the level of the electrostatic, steric interactions and lipophilic settings concerned within the active site of the receiver. These studies on a limited number of complexes ligand/receptor were also undertaken in order to include/understand the role of certain functional parts of these ligands, role badly definite hitherto by the other techniques. We also obtained qualitative information on the interactions and the mobility of certain parts of the receiver, inter alia on the transmembrane propellers TMH5, 6 and 7.