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Fiche détaillée Thèses
Université Paris-Diderot - Paris VII (03/10/2006), Maxime Dahan (Dir.)
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Dynamique de récepteurs uniques du GABAA dans le cône de croissance : rôle dans la détection de signaux de guidage
Cedric Bouzigues1

Lors du développement du système nerveux, les axones en croissance choisissent une
direction d'extension avec précision. Ce processus est permis par la détection sensible de
signaux de guidage par les récepteurs membranaires de la membrane du cône de croissance.
Nous avons étudié la dynamique de récepteurs individuels du GABA marqués par
des nanocristaux fluorescents. Les récepteurs répartis également dans la membrane d'un
cône de croissance soumis à un gradient de GABA sont spécifiquement redistribués vers sa
source. Cette réorganisation est due à des interactions avec les microtubules déplaçant les
récepteurs vers les régions à forte concentration de GABA, mises en évidence sur les trajectoires
des récepteurs. Son rôle fonctionnel a été révélé par la mesure d'une amplification
de l'asymétrie de la concentration intracellulaire de calcium, qui régule l'organisation du
cytosquelette. Ces observations permettent l'élaboration d'un modèle d'auto-organisation
des récepteurs, permettant une amplification du signal extérieur. Une faible activation
asymétrique des récepteurs induit une asymétrie de concentration de calcium et de l'organisation
du cytosquelette. Ceci crée une boucle de rétroaction positive en favorisant
la redistribution, qui renforce le signal induit par le gradient en amplifiant l'asymétrie
de la concentration de récepteurs et de calcium. L'auto-organisation des récepteurs est
décrite par un système d'équations stochastiques étudiées numériquement et analytiquement.
Les travaux présentés permettent de proposer un mécanisme général d'amplification
de signaux extérieurs dans l'axone en croissance et dans les systèmes chimiotactiques ou
polarisés.
1 :  LKB (Lhomond) - Laboratoire Kastler Brossel
Molécule unique - Nanocristaux - Imagerie biologique - Chimiotactisme -Cône de croissance - Guidage axonal - Récepteurs du GABA - Modélisation stochastique en biologie

Dynamics of single GABAA receptors in growth cone : role in the detection of guidance cues.
During the development of the nervous system, extending axons choose accurately their
directions of growth. This step relies on the sensitive detection of guidance cues by receptors
in the membrane of the growth cone. We studied the dynamics of single GABA
receptors tagged by fluorescent nanocrystals. The receptors are initially homogeneously
distributed in the growth cone membrane and are specifically relocalized toward the source
when submitted to a GABA gradient. This reorganization is due to interactions with the
microtubules that have been identified by single receptor trajectory analysis and that displace
the receptors toward regions of high GABA concentration. The functional role of
this phenomenon has been revealed by the measurement of a receptor redistribution induced
an amplification in the asymmetry of calcium concentration. These results support
a model of receptor self-organization providing an amplification of the external signal. A
weak asymmetric activation of receptors causes a weak asymmetry of calcium concentration
and of the cytoskeleton organization. This creates a positive feedback loop by favoring
receptor redistribution that amplifies the gradient induced signal by enhancing the asymmetry
in the calcium concentration. The self-organization of the receptors can be correctly
described by a system of stochastic equations that has been analytically and numerically
studied. This study provides a general mechanism of amplification of external signals in
growing axons and also in chemotactic or polarized systems.
Single molecule - Nanocrystals - Biological imaging - Chemotaxis - Growthcone - Axonal pathfinding - Stochastic modeling in biology