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41èmes Journées de Statistique, SFdS, Bordeaux, Bordeaux, France : France (2009)
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Place du test de permutation dans les modèles non linéaires à effets mixtes : application en pharmacogénétique
Julie Bertrand1, Emmanuelle Comets1, Céline M Laffont2, Marylore Chenel3, France Mentré1, 4

La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l'organisme. Pour certains médicaments il existe une forte variabilité interindividuelle qui peut être expliquée par des polymorphismes génétiques. Les modèles non linéaires à effets mixtes permettent de quantifier cette variabilité. Les principaux tests pour détecter l'existence d'un effet gène sur un paramètre pharmacocinétique dans ces modèles sont i) un test de Wald sur les coefficients estimés par le modèle avec la covariable génétique et ii) un test du rapport de vraisemblance (LRT) entre les modèles avec et sans la covariable. Les données à l'origine de ce travail proviennent d'une sous-étude sur la pharmacocinétique de l'indinavir réalisée sur 40 patients dans l'essai COPHAR2-ANRS 111. Nous avons évalué le test de Wald et le LRT par une étude de simulation inspirée des données réelles en utilisant l'algorithme d'estimation exact SAEM. Une inflation de l'erreur de type I est observée pour les deux tests sur ce plan d'expérience. Nous avons alors évalué la correction par simulation et son alternative non-paramétrique : le test de permutation. Les deux approches permettent de ramener l'erreur de type I des deux tests à un seuil nominal de 5\%. Un effet du polymorphisme du CYP3A4*1B sur la constante d'absorption de l'indinavir est mis en évidence. Sur de petits échantillons avec des groupes déséquilibrés, on observe une inflation de l'erreur de type I des tests asymptotiques communément employés. La correction par permutation semble appropriée lorsque l'algorithme d'estimation ne pose pas de limites en termes de convergence et/ou de temps de calcul.
1:  Modèles et méthodes de l'évaluation thérapeutique des maladies chroniques
2:  Physiologie et Toxicologie Expérimentales
3:  Institut de Recherches Internationales Sevier
4:  Département d'épidémiologie, biostatistique et recherche clinique