ROLE OF MICROPARTICLES IN THE PATHOPHYSIOLOGY OF CROHN'S DISEASE: EFFECTS ON VASOMOTRICITY AND TARGET TISSUES
RÔLE DES MICROPARTICULES MEMBRANAIRES DANS LA PHYSIOPATOLOGIE DE LA MALADIE DE CROHN: EFFECTS SUR LA VASOMOTRICITE ET LES TISSUES CIBLES
Résumé
Microparticles (Mps) are membrane vesicles released during cell activation and apoptosis. High levels of Mps and the presence of vascular alterations induced by Mps have been reported in different diseases characterized by an inflammatory component. At present, the participation and the rôle of Mps in Crohn's desease (CD) are not elucidated yet. The aim of the present thesis was first to investigate whether Mps from CD patients (CDMPs) play a rôle in the regulation of endothelial finction and vascular reactivity in this intestinal bowel disease. Of importance is to correlate their rôle with respect to the state of the CD. Secondly, we pursued the evaluation of potential effects of Mps from inactive and active CD patients on different tissues including the colon one the main target tissue involved in this desease. Firstly, we showed that CD patients displayed increased levels of circulating Mps compared to healthy subjects. Furthermore, CDMPs are able to induce endothelial dysfunction and vascular hyporeactivity in mouse aorta by a subtle alteration of the balance between the production of NO, metabolites from COX-2 and ROS. In the second part of this thesis, we suggested that CDMPs play a rôle in NO production and oxydative stress in different tissues, notably in the colon, and could be linked to specific signalling pathways that concern inflammatory cytokines directly involved in this pathology. In light of these results, we proposed that CDMPs can be considered as markers of endothelial dysfunction, tissue injury and inflammation and suggested a promissing possibility to consider CMPs as possible pharmacological targets of this pathology.
Les microparticules (Mps) sont des vésicules libérées lors de l'activation cellulaire et de l'apoptose. Des taux élevés de Mps et des altérations vasculaires induites par les Mps ont été décrites dans différentes maladies à composante inflammatoire. A ce jour, la participation et le rôle de Mps dans la maladie de Crohn (MC) ne sont pas encore élucidées. L'objectif de cette thèse a été d'étudier si les Mps issues de patients atteints de MC (MCMPs) jouent un rôle dans la régulation de la fonction endothéliale et de la réactivité vasculaire dans cette maladie. En particulier a été évaluée une corrélation entre leur rôle et l'état de la maladie. Deuxièmement, nous avons évalué les effets de MCMPs dans la phase active et inactive sur différents tissus y compris le côlon un des principaux tissus cibles impliqués dans la maladie. Nous avons montré que les patients atteints de MC présentent un taux augmenté de Mps circulantes par rapport aux sujets sains et que les MCMPs sont capable d'induire une dysfonction endothéliale et une hyperéactivité vasculaire dans l'aorte de souris par une altération de l'équilibre entre la production de NO, les métabolites de COX-2 et les ROS. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous rapportons que les MCMPs jouent un rôle dans la production de NO et le stress oxydant dans différents tissus, notamment le côlon et pourraient être liées à des voies de signalisation concernant les cytokines inflammatoires impliquées dans la MC. L'ensemble des résultats suggère que les MCMPs peuvent être considérés comme des marqueurs de la fonction endothéliale, blessure et inflammation permettant d'envisager les Mps comme cibles pharmacologiques de cette maladie.