Intramuscular islets transplantation, bench to bedside
Evaluation pré-clinique et clinique de l'autogreffe intramusculaire d'îlots de Langerhans
Résumé
The liver may not be an optimal site for islet transplantation due to obstacles by an instant blood-mediated inflammatory response (IBMIR), and low revascularization of transplanted islets. Therefore, intramuscular islet transplantation (IMIT) offers an attractive alternative, based on its simplicity, enabling easier access for noninvasive graft imaging and cell explantation. In this study, we explored the outcome of autologous IMIT in the minipig (n = 30). Using the intramuscular injection technique, we demonstrated by direct histological evidence the rapid revascularization of islets autotransplanted into the gracilius muscle. Islet survival assessment was performed using immunohistochemistry staining for insulin and glucagon up to a period of 6 months. Furthermore, we showed the crucial role of minimizing mechanical trauma to the myofibers and limiting exocrine contamination. Intramuscular islet graft function after transplantation was confirmed by documenting the acute insulin response to intravenous glucose in 5/11 pancreatectomized animals. Graft function after IMIT remained however significantly lower than the function measured in 12 out of 18 minipigs who received a similar islet volume in the liver through intraportal infusion. Collectively, these results demonstrated in a clinically relevant preclinical model, suggest IMIT as a promising alternative to intraportal infusion for the transplantation of β cells in certain medical situations.
La transplantation d’îlots permet la restauration d’une insulino-sécrétion endogène chez les patients diabétiques de type 1 par greffe allogénique et limite les conséquences métaboliques d’une pancréatectomie en cas d’autogreffe. Le site de référence intrahépatique présente néanmoins de nombreuses limites. Dans le cadre d’autogreffe, le risque hémorragique accru chez les patients récemment opérés liée à l’injection nécessairement conjointe des îlots et d’héparine en intraportal doit faire privilégier une technique de greffe mini invasive. De nombreux sites d’implantation ont été décrits. L’hypothèse de ce travail de thèse était que la voie intramusculaire offrirait par rapport à la voie portale, l’avantage de simplifier l’acte de transplantation, de réduire le traumatisme pour le patient et d’améliorer la viabilité des îlots en limitant les processus inflammatoires immédiats et en optimisant les processus de néo-vascularisation.Dans une première partie, nous avons pu démontrer, dans un model préclinique, que le site intramusculaire permet la survie, la revascularisation et la sécrétion des îlots autogreffés. Nous avons décrit une technique de greffe permettant d’ameliorer le contrôle glycémique d’animaux autogreffés après pancréatectomie totale. Bien qu’inférieure à la voie intraportale, les tests fonctionnels nous ont permis de valider le site intramusculaire pour la greffe d’îlots autologues. Dans une deuxième partie, nous décrivons un cas clinique original confirmant la possible transposition en clinique de l’autogreffe d’ilots en intramusculaire après pancréatectomie partielle. Ce cas clinique, confirme la faisabilité et suggère son innocuité. Il était cependant difficile dans ce contexte de pancréatectomie partielle d’établir un rapport entre l’absence de développement de diabète et la greffe. Pour ce faire, nous décrivons dans une troisième partie, une étude pilote sur l’évaluation de la fonction des îlots autogreffés dans le muscle chez 8 patients ayant subi une pancréatectomie partielle. Dans ce but nous avons comparé la sécrétion d’insuline après stimulation par l’arginine mesurée simultanément dans le bras greffé et le bras non greffé après l’autogreffe par des tests de stimulation à l’arginine. Malgré une faible quantité d’ilots greffés, nous avons documenté une fonction primaire du greffon chez plus de la moitié des patients, ainsi que sa persistance à plus d’un an. Enfin, nous avons également montré que le gradient d’insulinémie entre le bras greffé et le bras systémique était corrélé avec la masse d’ilots greffés.Le muscle est donc un site phare pour le développement d’un site alternatif lors de greffe d’ilots intramusculaire. Le site intramusculaire permet un formidable site d’évaluation des îlots. Cette procédure, résolument mini-invasive, est particulièrement attractive par son extrême accessibilité aux biopsies, à l’imagerie et aux explantations. Cette accessibilité permet d’élargir les indications de greffe telles que l’autogreffe d’îlots provenant de pancréas tumoraux.
Origine : Version validée par le jury (STAR)