Development and validation of molecular modeling tool S4MPLE : application to in silico fragment-based drug design, using molecular docking and virtual optimisation of fragment-like compounds

Développement et validation du logiciel S4MPLE : application au docking moléculaire et à l'optimisation de fragments assistée par ordinateur dans le cadre du fragment-based drug design

Laurent Hoffer (1)

1 Institut de Chimie de Strasbourg

This work aims to develop in silico methods targeting the key stages of Fragment-Based Drug Design (FBDD), participating to the development of the molecular modeling tool S4MPLE. Briefly, FBDD generates ıdrug-likeı ligands from small organic molecules called fragments. After a validation step of S4MPLE and its energy function, the work focused on FBDD: molecular docking of fragments and their subsequent virtual optimization. The latter mimics standard evolution strategies in FBDD(growing and linking). This in silico approach involves among other two key stages 1) building of a focused library by plugging in pre-generated linkers into reference fragments using rules and 2) sampling of these new compounds under atomic and binding site constraints. Validation simulations, relying on known experimental data, included ıclassicalı growing / linking and more challenging ones (site flexibility, free waters). Finally, this strategy is applied to one project of the company.

Cette thèse a pour but de développer le pendant in silico des étapes clés du Fragment-Based Drug Design (FBDD), et ce dans le cadre plus général du développement de l'outil S4MPLE. Le FBDD génère des ligands drug-like à partir de petites molécules (fragments). Après une étape de validation de S4MPLE et de sa fonction d’énergie, un recentrage autour du FBDD est réalisé, à travers le docking puis l'optimisation virtuelle de fragments par growing ou linking (G/L). Cette stratégie reposesur 1) la création d’une chimiothèque focalisée en connectant un ou deux fragment(s) avec des linkers pré-générés, et 2) l’échantillonnage avec S4MPLE des composés chimères dans le site avec des contraintes. Des simulations de G/L plus ou moins ambitieuses (site flexible, ajout de H2O libres) permettent de valider cette approche avec des études rétrospectives basées sur des données expérimentales. La dernière phase de la thèse a consisté à appliquer ce protocole in silico à un projet de l’entreprise.

Mots clés: Fragment-Based Drug Design; Conformational sampling; Docking; Genetic algorithm; Force field

Mots clés: Fragment-Based Drug Design; Échantillonnage conformationnel; Docking; Algorithme génétique; Champ de force

Domaines: Médecine humaine et pathologie

Laurent Hoffer. Développement et validation du logiciel S4MPLE : application au docking moléculaire et à l'optimisation de fragments assistée par ordinateur dans le cadre du fragment-based drug design. Médecine humaine et pathologie. Université de Strasbourg, 2013. Français. ⟨NNT : 2013STRAF020⟩. ⟨tel-00874644⟩