Study of the role of axon guidance receptors Robo1 and Robo4 in the formation and development of bone metastases
Etude du rôle des récepteurs de guidage axonal Robo1 et Robo4 dans la formation et le développement des métastases osseuses
Résumé
Bone metastases are a common complication of many solid tumors and are clinically responsible ofbone fractures, hypercalcemia, and pain. Currently, there is no curative treatment; understanding themechanisms involved in the formation and development of bone metastases is therefore necessary toconsider new therapeutic approaches.A comparative transcriptomic analysis between the human breast cancer cell line MDA-MB-231, andits osteotropic subpopulation, B02, has shown an up-regulation of Slit/Robo signaling pathway.Robo receptors and their ligands Slits were initially identified as key factors in axon guidance duringdevelopment. However, these proteins are also involved in the migration of cancer cells.To investigate the role of these receptors Robo1 and 4 in breast cancer bone metastasis, theexpression of these genes was inhibited in B02 cells. In vitro and in vivo experiments point out antagonisticrole of Robo1/4. Indeed, inhibition of Robo1 expression increases primary tumors growth, while Robo4invalidation reduces it. These receptors also differently regulate the formation of osteolytic lesions and extentof skeletal tumor burden. In vitro, Robo1 depletion induces an increased invasion, whereas Robo4 depletiondecreases it. We also showed that inhibition of Robo4 reduces survival and growth of B02 cells in the bonemarrow at early times of invasion. Finally, a cohort study of breast cancer patients shows a strong correlationbetween Robo4 expression and metastatic relapse in bone.This study shows the involvement of the Slit/Robo pathway in bone metastasis, and therefore seemsto be a judicious therapeutic approach to treat these metastases.
Les métastases osseuses sont des complications fréquentes de nombreuses tumeurs solides et sontresponsables, sur le plan clinique, de fractures osseuses, d’hypercalcémie et de douleurs. A l’heure actuelle,il n’existe aucun traitement curatif ; la compréhension des mécanismes impliqués dans la formation et ledéveloppement des métastases osseuses est donc nécessaire afin d’envisager de nouvelles approchesthérapeutiques.Une analyse transcriptomique comparative entre une lignée humaine de cancer du sein, les MDA-MB-231, et leur sous-population ostéotropique, les B02, a montré une surexpression de composants de la voie designalisation Slit/Robo.Les récepteurs Robo et leurs ligands Slits, initialement identifiés comme facteurs clés du guidage axonal lorsdu développement, sont également impliqués dans la migration des cellules cancéreuses.Afin d’étudier le rôle de ces récepteurs Robo1 et 4 dans la dissémination métastatique à l’os, nousavons inhibé l’expression de ces gènes dans les cellules B02. Des expériences in vitro et in vivo montrentalors un rôle antagoniste de Robo1/4. En effet, l’inhibition de Robo1 augmente la croissance des tumeursprimaires, tandis que celle de Robo4 la diminue. Ces récepteurs régulent également différemment laformation de lésions ostéolytiques ainsi que la croissance tumorale de ces métastases. In vitro, l’absence deRobo1 augmente l’invasion, tandis que celle de Robo4 la diminue. Nous avons également montré quel’inhibition de Robo4 ralentit la colonisation de la moelle osseuse par les cellules B02 à des temps précoces.Enfin, l’étude d’une cohorte de patientes atteintes d’un cancer du sein montre une corrélation entrel’expression de Robo4 et la rechute métastatique osseuse.Cette étude montre l’implication de la voie Slit/Robo dans la dissémination métastatique à l’os, etsemble par conséquent constituer une approche thérapeutique judicieuse pour traiter ces métastases.
Origine : Version validée par le jury (STAR)