Role of the BAI3 receptor in the neuronal development - In vitro and in vivo studies -
Rôle du récepteur BAI3 dans le développement neuronal - Études in vitro et in vivo -
Résumé
Dendritogenesis and spinogenesis constitute key steps of neuronal development. They involve many proteins that play an essential role in the reorganization of the actin cytoskeleton through RhoGTPases. Defects in these processes can lead to neurodevelopmental disorders such as autism or schizophrenia. BAI receptors belong to the family of adhesion-GPCRs and have been identified in biochemical preparations of post-synaptic densities. BAI1 modulates the RhoGTPase Rac1 via its interaction with the protein ELMO1 in non-neuronal cells. C1q-like secreted proteins were recently identified as ligands for the BAI3 receptor in vitro and this interaction might regulate synaptogenesis. We thus hypothesized that BAI3 could regulate neuronal development, especially dendritogenesis and spinogenesis, via its interaction with ELMO1. Our work showed that BAI3 localizes in developing dendrites, and in mature neurons in dendritic spines. In vitro, morphometric studies have shown its role in the growth and complexity of the dendritic tree. In vivo, BAI3 is involved in the morphogenesis of cerebellar Purkinje cells and in the development of their excitatory innervation. These effects appear to depend in part on BAI3's interaction with ELMO1. BAI3 modulates cell spreading, suggesting its involvement in the regulation of RhoGTPases. Altogether, our results highlight a new role of BAI receptors as regulators of dendritogenesis and synapse formation partly via the signaling pathway ELMO1/Rac1. Given the potential link between BAI3 and some symptoms of schizophrenia, our results identify the BAI receptors as new players in neuronal morphogenesis and offer new perspectives in the study of neurodevelopmental disorders.
La dendritogenèse et la spinogenèse sont des étapes clés du développement neuronal. Elles impliquent de nombreuses protéines jouant un rôle essentiel dans la réorganisation du cytosquelette d'actine via les RhoGTPases. Des défauts dans ces processus peuvent mener à des maladies neurodéveloppementales comme l'autisme ou la schizophrénie. Les récepteurs BAI appartiennent à la famille des RCPG d'Adhésion et ont été identifiés dans des préparations biochimiques de densités postsynaptiques. BAI1 module la RhoGTPase Rac1 via son interaction avec la protéine ELMO1. De plus, les protéines sécrétées C1q-like ont récemment été identifiées comme ligands du récepteur BAI3 in vitro et cette interaction régulerait la synaptogenèse. Nous avons émis l'hypothèse que le récepteur BAI3 pourrait réguler le développement neuronal, en particulier la dendritogenèse et la spinogenèse, en interagissant avec ELMO1. Nos travaux ont montré que BAI3 est localisé dans les dendrites, et chez les neurones matures dans les épines dendritiques. Des études morphométriques nous ont permis de montrer son rôle dans la croissance et la complexification de l'arbre dendritique des neurones in vitro. Nos données in vivo sont en accord avec un rôle du récepteur BAI3 dans la morphogenèse des cellules de Purkinje du cervelet et la mise en place de leur innervation excitatrice. Le rôle de BAI3 dans la morphogenèse dendritique semble dépendre en partie de son interaction avec ELMO1. Par ailleurs, BAI3 module l'étalement cellulaire, suggérant son implication dans la régulation des RhoGTPases. L'ensemble de nos résultats met en lumière un nouveau rôle des récepteurs BAI comme régulateurs de la dendritogenèse et de la formation des synapses, en partie via la voie de signalisation ELMO1/Rac1. Nos résultats identifient les récepteurs BAI comme de nouveaux acteurs de la morphogenèse neuronale et, au vu du lien génétique existant entre BAI3 et certains symptômes de la schizophrénie, offrent de nouvelles perspectives dans l'étude des maladies neurodéveloppementales.