Optineurin, a new regulator of mitosis
Optineurine, un nouveau régulateur de la mitose
Résumé
Optineurin ("Optic neuropathy-inducing", Optn) is a protein ubiquitously expressed in vertebrates. This protein is involved in several cellular physiological processes such as vesicular trafficking, protein secretion, innate immune response and bacterial autophagy. My thesis work led to the identification of Optn as a negative regulator of Polo-like kinase 1 (Plk1), a kinase that participates in regulating each step of mitosis from prophase to cytokinesis. We have shown that Plk1 phosphorylates Optn at serine 177 during the G2/M transition, leading to the dissociation of Optn from the Golgi apparatus and its accumulation into the nucleus. Interestingly, both events are required for the negative regulation of Plk1 by the phosphatase complex MYPT1-PP1β during mitosis. These results indicate a negative feedback mechanism by which Plk1 modulates Optn localization in order to regulate its own activity. Consistently, Plk1 activity is sustained in Optn-deficient cells, inducing major mitotic anomalies, such as defects of chromosome segregation and abscission failures and eventually multi-nucleated cells. Altogether, our results uncover a cell cycle regulatory function for Optn, a protein that have also been linked to the development of several pathologies such as glaucoma, amyotrophic lateral sclerosis and Paget's disease of bone
Optineurine ("Optic neuropathy-inducing", Optn) est une protéine exprimée de façon ubiquitaire chez les vertébrés et impliquée dans de nombreux processus cellulaires tels que la régulation du trafic vésiculaire associée à l'appareil de Golgi, la réponse immunitaire innée ou l'autophagie des bactéries. Mon travail de thèse a permis de caractériser une nouvelle fonction d'Optn dans la régulation du cycle cellulaire. Plus précisément, j'ai pu montrer qu'Optn était un régulateur négatif de Polo-like kinase 1 (Plk1), une kinase qui joue un rôle clef dans chacune des étapes de la mitose : de la prophase à la cytokinèse. Les résultats présentés dans cette thèse montrent qu'Optn est phosphorylée par Plk1 sur la sérine 177 en début de mitose provoquant le détachement d'Optn de l'appareil de Golgi et son accumulation dans le noyau. Nous avons montré que la phosphorylation et la translocation nucléaire d'Optn étaient requises pour permettre la régulation négative de Plk1 par le complexe phosphatase MYPT1-PP1 au cours de la mitose. Les conséquences fonctionnelles de la déplétion d'Optn et donc de l'hyperactivité de Plk1 sont des défauts de cytokinèse et de ségrégation des chromosomes, aboutissant à l'apparition de cellules plurinucléées. En conclusion, nos résultats mettent en évidence un mécanisme de rétrocontrôle négatif par lequel Plk1 module la localisation d'Optn pendant la mitose pour réguler sa propre activité