Pathophysiological roles of corticosteroid receptors in the kidney and in the vascular endothelium : new insights from conditional transgenic models
Rôles physiopathologiques des récepteurs corticostéroïdes dans le rein et dans l'endothélium vasculaire : apports des modèles conditionnels transgéniques
Résumé
Corticosteroids hormones (mineralocorticoids and glucocorticoids) play a major role in blood pressure regulation. Indeed, mineralocorticoids receptors (MR) and glucocorticoids receptors (GR) are transcriptional factors which control renal sodium reabsorption and potassium excretion. However, in vivo functional studies analyzing the respective role of MR and GR remain difficult due to both receptors co-expression in the kidney, the heart and the vessels, as well as due to their comparable affinity to different binding-ligands. The goal of my thesis is to study the respective role of MR and GR receptors in the kidney and in the vascular endothelium. We generated conditional transgenic mice models which overexpress either the MR or the GR in a tissue-specific manner. We demonstrated for the first time that GR overexpression specifically in the renal collecting duct (CD) leads to specific effects of GR in the regulation of sodium homeostasis through modification of expression of different ion channels and their regulators. Our results highlight compensatory changes occurring in the upstream distal and connecting tubule that limit the functional effects of GR overexpression in the CD. The conditional overexpression of the MR in the endothelium induces a mild hypertension, an increase in vascular contractility associated with modifications in calcium-activated potassium channels expression, without any change in vascular structural parameters. This demonstrates a role of aldosterone in blood pressure control independently of renal ionic homeostasis.
Les hormones corticostéroïdes (minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes) jouent un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Les récepteurs aux minéralocorticoïdes (RM) et aux glucocorticoïdes (RG) sont des facteurs de transcription contrôlant la réabsorption du sodium et l'excrétion de potassium dans le rein. Cependant, in vivo, les études fonctionnelles des rôles respectifs du RM et du RG sont limitées en raison notamment de la co-expression de ces deux récepteurs au niveau du rein, du coeur et des vaisseaux, ainsi que de leur affinité comparable pour différents ligands. L'objectif de ma thèse est d'étudier in vivo les rôles respectifs des récepteurs RG et RM dans le rein et dans l'endothélium vasculaire. Nous avons donc généré des modèles transgéniques murins conditionnels permettant de surexprimer soit le RM soit le RG de façon tissu-spécifique. Nous montrons pour la première fois in vivo que la surexpression du RG spécifiquement dans le canal collecteur rénal (CD) conduit à des effets spécifiques du RG dans la régulation de l'homéostasie sodique avec une modification de l'expression de différents canaux ioniques et/ou de leurs régulateurs. Nos résultats mettent en évidence des mécanismes de compensation se produisant dans les tubules distaux et connecteurs en amont, limitant les effets fonctionnels de la surexpression du RG dans le CD. D'autre part, la surexpression conditionnelle du RM dans l'endothélium induit une hypertension artérielle modérée, une augmentation de la contractilité vasculaire associée à des modifications d'expression des canaux potassiques calcium-dépendants, sans modification des paramètres structuraux vasculaires. Ces résultats démontrent un rôle extra-rénal de l'aldostérone dans le contrôle de la pression artérielle.