Nucleation and phase transition of pharmaceutical compounds
NUCLEATION ET TRANSITIONS DE PHASES EN CHIMIE PHARMACEUTIQUE
Résumé
In the field of pharmaceutical compound crystallization, a better knowledge of the nucleation process is essential to control the nucleation rate, the growth and therefore the size and the quality of crystals. This work focuses on difficulty to crystallize some drugs. It becomes clear that, an important stage is the phase diagram investigation of the considered substance. In our case, polymorphism and liquid-liquid (L-L) phase separation or demixing were observed. On the one hand, the temperature controlled by Peltier effect has allowed us to characterize and to keep the stable polymorph in suspension using optical microscopy. On the other hand, the L-L phase separation has been characterized in stagnant medium by light scattering, optical microscopy and each coexistence liquid phases were titrated by HPLC and Karl Fischer. The L-L phase separation was observed in the metastable zone of polymorphs and consequently hindered the crystallization. Finally, the demixing is characterized in stirred solution and its effect on the drug crystallization by seeding was studied by turbidity and in-line focused beam reflectance measurements (FBRM) techniques.
Dans l'industrie pharmaceutique, la cristallisation est une opération de purification et de mise en forme du solide très importante. Une bonne connaissance du processus de nucléation conduit à améliorer le produit final. Le principal objectif de cette thèse était de déterminer l'origine des difficultés rencontrées pour nucléer certains principes actifs pharmaceutiques. L'étude du diagramme de phases de l'un d'eux a mis en évidence les phénomènes de polymorphisme et de séparation liquide-liquide (démixtion L-L). Dans un premier temps, la microscopie optique et le contrôle de la température par effet Peltier ont été utilisés pour caractériser et isoler le polymorphe le plus stable. Cet appareillage a ensuite permis de révéler en milieu stagnant que la difficulté pour cristalliser la molécule, provient de l'apparition d'une séparation L-L dans les zones métastables des polymorphes. Par ailleurs, les techniques de diffusion de la lumière et de dosages (HPLC et Karl Fisher) ont été utilisées pour caractériser la zone de démixtion L-L et montrer son influence considérable sur le milieu de cristallisation. Enfin dans la dernière partie nous mettons en évidence le comportement de la démixtion L-L en milieu agité, en la caractérisant par turbidité, comptages de particules (FBRM) et analyses d'images afin d'étudier ensuite son influence sur la cristallisation par ensemencement.