Study of HIV-1 Tat self-adjuvanting property and utilization of its ability to bind heparan sulfates to assess the role of ubiquitous targets in antigen presentation mechanisms: Implications for the immunogenicity of proteins and potential applications in immunization
Etude de la propriété adjuvante de la protéine Tat du VIH-1 et utilisation de sa capacité à lier les héparanes sulfates pour évaluer le rôle de cibles ubiquitaires dans les mécanismes de présentation antigénique : Implications dans l'immunogénicité de protéines et applications potentielles en vaccination
Résumé
Soluble proteins are usually poorly immunogenic, which is a limit to the development of subunit vaccines based on proteins. My thesis work aimed to decipher some molecular and cellular mechanisms that contribute to the immunogenicity and to exploit them to develop innovative approaches to improve the ability of proteins to trigger the immune response. For this purpose, I mainly used the transcriptional transactivator (Tat) of HIV-1. I showed that the oligomerization of Tat enables a B-TH-2 collaborative mechanism to induce the immune response in the absence of adjuvant. I identified the minimum region determining the effect and showed that it confers the self-adjuvanting property to other antigens. In the second part of my work, I showed that the MHC I and MHC II restricted presentation to T cells is increased when the proteins are endowed with the ability to bind ubiquitous sulfated polysaccharides: heparan sulfates. This work helped to define new approaches to improve the immunogenicity of proteins that are likely to be included in vaccine preparations.
Les protéines solubles sont généralement faiblement immunogènes, ce qui constitue une limite pour le développement de vaccins sous unitaires à base de protéines. Mes travaux de thèse ont eu pour objectif de décrypter certains mécanismes moléculaires et cellulaires qui contribuent à l'immunogénicité et d'en tirer partie pour développer des approches originales permettant d'améliorer la capacité des protéines à déclencher la réponse immunitaire. Pour cela, j'ai principalement utilisé le transactivateur transcriptionnel (Tat) du VIH-1. J'ai montré que l'oligomérisation de Tat permet à un mécanisme de collaboration B-TH-2 d'induire la réponse immunitaire en absence d'adjuvant. J'ai identifié le déterminant minimal responsable de l'effet et montré qu'il confère la propriété adjuvante à d'autres antigènes. J'ai ensuite montré que la présentation aux cellules T restreinte aux CMH I et CMH II est accrue lorsque les protéines sont dotées de la capacité à lier des sucres sulfatés d'expression ubiquitaire: les héparanes sulfate. Ces travaux ont permis de définir de nouvelles approches pour améliorer l'immunogénicité de protéines susceptibles d'être intégrées dans des préparations vaccinales.
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