Chemoenzymatic synthsis and evaluation of valiolamine analogues, potential glycosidases inhibitors
Synthèse chimioenzymatique et évaluation d'inhibiteurs potentiels de glycosidases, analogues de la valiolamine
Résumé
Glycosidases are enzymes involved in many biological processes. In consequence, their inhibitors have many potential applications such as antidiabetic, antiviral drugs and are also used for treating genetic diseases. In the course of this work, we developed a chemoenzymatic process, to give access to analogues of valiolamine, a potent α-glucosidase inhibitor. Our aim was to prepare aminocyclitols bearing the amino group at a different position than the one found in valiolamine and with hydroxyl groups of various stereochemistries. Therefore we prepared the aminocyclitols using an original method based on an one-pot process involving two enzymes and three reactions : aldolization catalyzed by the fructose- 1,6-bisphosphate aldolase, dephosphorylation catalyzed by phytase and intramolecular nitroaldolization. Two C-C bonds were formed with a high stereoselectivity. In consequence, nine new aminocyclitols and two new zwitterions and one N-alkyl derivative were synthesized. Some aminocyclitols have shown a selectivity towards sweet almond β- glucosidase and Aspergillus oryzae β-galactosidase.
Les glycosidases sont des enzymes impliquées dans un grand nombre de processus biologiques. Leurs inhibiteurs présentent un potentiel thérapeutique en tant qu'agents antidiabétiques, agents antiviraux ou agents pour traiter des maladies génétiques. Au cours de ce travail, nous nous sommes attachés à développer une voie de synthèse chimioenzymatique permettant d'accéder à des analogues de la valiolamine, puissant inhibiteurs d'alpha-glucosidases. Les aminocyclitols que nous avions pour objectif de préparer diffèrent de la valiolamine par la position du groupement amino et des stéréochimies des hydroxyles. Nous avons synthétisé ces aminocyclitols selon une méthode originale, basée sur un procédé en un seul pot mettant en jeu deux enzymes et trois réactions : une aldolisation catalysée par la fructose-1,6- biphosphate aldolase, une déphosphorylation catalysée par une phytase et une nitroaldolisation intramoléculaire. Ainsi deux liaisons C-C sont formées de façon hautement stéréosélective en une seule étape. Nous avons synthétisé neuf nouveaux aminocyclitols et deux nouveaux zwitterions et dérivé N-alkylé. Quelque aminocyclitols se sont révélés des inhibiteurs sélectifs de la béta-glucosidase d'amandes douces et de la béta-galactosidase d'Aspergillus oryzae.
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