Mécanismes d'adsorption du risédronate par des phosphates de calcium biologiques: applications aux biomatériaux - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2011

Adsorption mechanisms of Risedronate on calcium phosphate of biological interest: application to biomaterials

Mécanismes d'adsorption du risédronate par des phosphates de calcium biologiques: applications aux biomatériaux

Résumé

Our work is focused on the reactivity of biomimetic calcium phosphate towards a therapeutic agent from Bisphosphonates family: risedronate. This drug is currently marketed under the name of "Actonel" and used in the treatment of several diseases related to bone tissue such as osteoporosis. We purpose in this paper to elucidate the mechanisms of interaction occurring at the interface between apatite and risedronate. In order to do that, the physico-chemical properties of materials examined and the characteristics of the solution were taken as experimental variables. The study of adsorption led us initially to develop calcium phosphates with different physico-chemical characteristics. For this the experimental synthesis conditions are varied (degree of saturation, temperature, maturation time, pH...). In order to specify the nature of the interactions between risedronate molecules and calcium ions in solution, a calcium risedronate salt are prepared. To clarify the physico-chemical characteristics of the precipitates (cristallinity index, structural and morphological changes, formation of insoluble salts) several complementary physico-chemical techniques are used ( XRD, FTIR, Raman, solide state NMR, SEM, TEM, DTA/TGA, BET, chemical analysis and complexometric study). The precipitated solids are calcium phosphate apatites wich have variable chemical compositions (atomic ration Ca/P from 1,33 to 1,65) as well as different structural and microstructural properties. Their specific surface area covers the range from 49 to 201 m²/g. The solids synthesized under physiological conditions of pH and temperature are nanocrystalline apatites of low crystallinity, similar to bone mineral. One of the most interesting characteristics of these biomimetic apatite nanocrystals is the existence of a surface hydrated layer essentially formed of non-apatitic environments of phosphate and carbonate ions. These labile species are not observed on well crystallized hydroxyapatite. In all cases, the adsorption data were well described by a Langmuir adsorption isotherm. The rate of risedronate adsorption is extremely rapid, witch attests to the high interaction between calcium phosphate surface and bisphosphonate species. The reactivity of solids examined versus the adsorbate molecules was discussed on the basis of the physico-chemical system characteristics. Then, various factors are taken into consideration to explain the difference in behaviour of these materials (chemical composition of both adsorbents and solution, surface reactivity and existence of non-apatitic environments, microstructure,...). The overall analysis of results from the solution composition influence on the risedronate binding and adsorption effect on the apatite dissolution shows a correlation between the phosphonate groups of the solution and phosphate ions from the surface of the supports. This observation reflects the existence of an exchange process involving these species in mineral-interface environment. The study of poorly crystalline at different stages of maturation confirms the involvement of this surface substitution reaction. However, the evolution of calcium content during the adsorption suggests that other phenomena may intervene. Thus at higher concentrations of adsorbate the uptake curve increase steeply, indicating the existence of complex processes at the mineral surface. In addition, a study conducted by Raman and Infrared spectroscopy and NMR, on supports after contact with the adsorbate molecules, attests to the presence of strong interactions involving the functional groups of the adsorbate and calcium sites on apatite surface. The study compared with risedronate salts of calcium precipitates confirmed the formation of amorphous phase typical of Ca2BP compound. The evolution of apatite nanocrystals in the presence of risedronate molecules affects very little the composition of surface hydrated layer and inhibits therefore their maturation process. Biologically, the location of these drugs on the surface of bone mineral may be beneficial to the extent that these species can block the aging process of bone tissue and maintaining its reactivity. To minimize the side effects of bisphosphonates molecules and improve their local bioavailability in order to broaden their scope of treatment, a local diffusion approach seems an interesting way. All results from this work are a platform for the development of biomaterials as a risedronate delivery system.
Notre travail de thèse porte sur la réactivité de phosphates de calcium biomimétiques vis-à-vis d'un agent thérapeutique de la famille des bisphosphonates : le risédronate. Ce médicament actuellement commercialisé sous le nom de " Actonel ", est préconisé pour le traitement de certaines affections du tissu osseux telle que l'ostéoporose. Nous nous proposons dans cette contribution d'élucider les mécanismes d'interaction se produisant à l'interface entre des matériaux apatitiques de choix et le risédronate; pour cela les propriétés physico-chimiques des supports examinés ainsi que les caractéristiques de la solution d'incubation ont été prises comme variables expérimentales. L'étude d'adsorption nous a amené dans un premier temps à élaborer des phosphates de calcium présentant différentes caractéristiques physico-chimiques. Pour cela nous avons fait varier les conditions de synthèse (taux de saturation, température, durée de maturation, vitesse d'adition des réactifs...). Nous avons ensuite préparé des sels de risédronate de calcium, et ce afin de spécifier la nature des interactions entre molécules de risédronate et ions calcium en solution. Pour préciser les caractéristiques physicochimiques des précipités (index de cristallinité, modifications structurales, altérations morphologiques...), nous avons fait appel à diverses techniques physico-chimiques complémentaires (DRX, FTIR, Raman, RMN de l'état solide, MEB, MET, ATD/ATG, BET, complexométrie et analyses chimiques). Les solides précipités sont des apatites phosphocalciques qui présentent des compositions chimiques variables (rapport atomique Ca/P de 1,33 à 1,65) ainsi que des propriétés structurales et microstructurales différentes. Leur surface spécifique couvre la gamme de 49 à 201 m²/g. Les solides élaborés dans des conditions physiologiques de pH et de température sont des apatites nanocristallines de basse cristallinité, analogues au minéral osseux; ils sont dotés à leur surface d'une couche hydratée riche en environnements non apatitiques. Ces espèces labiles sont absentes pour l'hydroxyapatite bien cristallisée. L'étude d'adsorption des molécules de risédronate dans tous les cas examinés montre que la fixation de ces espèces par les supports apatitiques se fait selon une cinétique rapide, ce qui atteste de la grande réactivité de ces matériaux vis-à-vis de leur environnement. L'allure des isothermes d'adsorption obtenues dans un domaine de faibles concentrations sont de type Langmuir. La réactivité des solides examinés vis-à-vis des molécules d'adsorbat a été discutée sur la base des caractéristiques physico-chimiques du système. Ainsi divers facteurs sont à prendre en considération pour expliquer la différence de comportement de ces matériaux (composition chimique du support et de la solution, état de surface et présence d'environnement labiles en particulier, microstructure...). L'analyse globale des résultats d'adsorption issus des effets de la composition de la solution sur la fixation des molécules de risédronate et de l'adsorption sur les proportions des ions en solution met en évidence une corrélation entre les groupements phosphonate de la solution et les ions phosphate de la surface des supports. Cette observation traduit l'existence d'un processus d'échange impliquant ces espèces à l'interface minéral-milieu environnant. L'étude menée avec des apatites de basse cristallinité à différents stades de maturation confirme l'implication de cette force motrice. Toutefois, l'évolution des proportions en ions calcium échangées lors de l'adsorption laisse penser que d'autres phénomènes peuvent intervenir. Ainsi l'étude menée dans une gamme de concentration élevée en adsorbat montre des isothermes à plateaux, traduisant l'existence de processus complexes à la surface du solide. En outre, l'étude approfondie réalisée par spectroscopies Infrarouge et Raman et par RMN, sur des supports après contact avec les molécules d'adsorbat, atteste de la présence de fortes interactions impliquant les groupements fonctionnels de l'adsorbat et les sites calcium de la surface des apatites. L'étude comparée avec les sels de risédronate de calcium précipités confirme la formation de phase amorphe typique du composé Ca2BP. L'évolution des nanocristaux apatitiques en présence des molécules de risédronate affecte très peu la composition de la couche hydratée à leur surface et inhibe, par conséquent leur processus de maturation. Sur le plan biologique, la localisation de ces principes actifs à la surface du minéral osseux pourrait être bénéfique dans la mesure où ces espèces peuvent bloquer le processus de vieillissement du tissu osseux et préserver sa réactivité. Afin de limiter les effets secondaires des molécules de bisphosphonates, d'une part, et d'améliorer leur biodisponibilité locale en vue d'élargir leur champ d'application thérapeutique, d'autre part, une approche par diffusion locale semble une voie intéressante. L'ensemble des résultats issus de ce travail constitue une plate forme pour la mise au point d'un dispositif de vectorisation locale du risédronate par des substituts osseux phosphocalciques.
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Dates et versions

tel-00667418 , version 1 (07-02-2012)

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  • HAL Id : tel-00667418 , version 1

Citer

Farid Errassifi. Mécanismes d'adsorption du risédronate par des phosphates de calcium biologiques: applications aux biomatériaux. Matériaux. Faculté des Sciences Semlalia-Marrakech, 2011. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00667418⟩
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