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Ecole Centrale de Lyon (04/11/2010), Gérard Scorletti;Vincent Fromion (Dir.)
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TH_T2183_agoelzer.pdf(2.6 MB)
Emergence de structures modulaires dans les régulations des systèmes biologiques : théorie et applications à Bacillus subtilis
Anne Goelzer1

Cette thèse consiste à étudier l'organisation du système de contrôle des voies métaboliques des bactéries afin de dégager des propriétés systémiques révélant son fonctionnement. Dans un premier temps, nous montrons que le contrôle des voies métaboliques est hautement structuré et peut se décomposer en modules fortement découplés en régime stationnaire. Ces modules possèdent des propriétés mathématiques remarquables ayant des conséquences importantes en biologie. Cette décomposition, basée intrinsèquement sur la vision système de l'Automatique, offre un cadre théorique formel général d'analyse du contrôle des voies métaboliques qui s'est révélé effectif pour analyser des données expérimentales. dans un deuxième temps, nous nous intéressons aux raisons possibles de l'émergence de cette structure de contrôle similaire. Nous identifions un ensemble de contraintes structurelles agissant au niveau de la répartition d'une ressource commune, les protéines, entre les processus cellulaires. Respecter ces contraintes pour un taux de croissance donné conduit à formaliser et résoudre un problème d'optimisation convexe non différentiable, que nous appelons Resource balance Analysis. Ce problème d'optimisation se résout numériquement à l'échelle de la bactérie grâce à un problème de Programmation Linéaire équivalent. plusieurs propriétés sont déduites de l'analyse théorique du critère obtenu. Tout d'abord, le taux de croissance est structurellement limité par la répartition d'une quantité finie de protéines entre les voies métaboliques et les ribosomes. Ensuite, l'émergence des modules dans les voies métaboliques provient d'une politique générale d'économie en protéines chez la bactérie pour gagner du taux de croissance. Certaines stratégies de transport bien connues comme la répression catabolique ou la substitution de transporteurs haute/basse affinités sont prédites par notre méthode et peuvent alors être interprétées comme le moyen de maximiser la croissance tout en minimisant l'investissement en protéines.
1:  Ampère
Biologie des systèmes – Réseaux de régulation génétique et métabolique – Modularité – Limitation du taux de croissance – Gestion des ressources – Resource Balance Analysis – Optimisation convexe – Prédiction des modules

This thesis consist in studying the organization of the control system of metabolic pathways of bacteria to identify systemic properties revealing its operation. At first, we show that control of metabolic pathways is highly structured and can be decomposed into modules strongly decoupled in steady-state. These modules are defined by their singular mathematical properties having important implications in biology. This decomposition, based inherently on the system outlook of automatic control, offers a formal theoretical analysis of general control of metabolic pathways, which has been effective in analysing experimental data. In a second step, we consider the possible reasons for the emergence of this modular control structure. We identify a set of structural constraints acting at the distribution of a common resourc, the proteins between cellular processes. Satisfying these constraints for a given growth rate leads to formalize and to solve a non-differentiable convex optimization problem, that we call Resource Balance Analysis. This optimization problem is solved numerically at the scale of the bacteria through an equivalent linear programming problem. Several properties are derived from theoretical analysis of the obtained criterion. Firts, the growth rate is structurally limited by the distribution of a finite amount of proteines between the metabolic pathways and the ribosomes. Second, the emergence of modules in metabolic pathways arises from a policy of economy in proteins in the bacterium to increase the growth rate. Some well known transport strategies such as catabolite repression of the substitution between low/highaffinity transporters are predicted by our methods and could consequently be interpretd as ways to maximize growth while minimizing investment in proteins.
Systems biology – Genetic and metabolic regulatory networks – Modularity – Growth rate limitation – Resource management – Resource Balance Analysis – Convex optimization – Module prediction

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