caracterization of human skin cancer stem cells: implication of Epidermal Growth Factor Receptor signaling pathway in differentiation control of epidermal stem cells
Caractérisation des cellules souches cancéreuses de la peau humaine : Implication de la voie de signalisation de l'Epidermal Growth Factor Receptor dans le contrôle de la différenciation des cellules souches de l'épiderme
Résumé
Human epidermis is a continuously renewing tissue where equilibrium between new born and lost cells is maintained by asymmetric division of stem cells producing two unequal daughter cells; one with the ability to perpetuate itself and another committed to differentiate into several cell lineages reconstituting epidermis and its appendages. Recent findings suggest that altered stem cells, called tumor initiating or cancer stem cells, are at the origin of tumor development. Accordingly, it is believed that targeted eradication of these cells, holds the promise to cure cancer. Our studies were design to identify and characterize cancer stem cells in skin tumors and to evaluate involvement of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) signalling pathway in controlling their self renewal and differentiation function. We found rare mitotic keratinocytes with asymmetrically distributed EGFR and determined that its prevalence on the surface was linked to normal and cancer cell fate. Although essential for epithelial cell proliferation, differentiation and survival, EGFR was not present on the surface of cells satisfying criteria for stem cells such as quiescence, competence to produce functionally distinct daughters, high proliferative and clonogenic potential, sphere formation ability and expression of stem cell markers. In contrast, keratinocytes displaying EGFR acquired a more differentiated phenotype, demonstrating that EGFR controls a switch from the stem to transient amplifying cell compartment. This switch was associated with changes in the expression profile of cell cycle, survival and mitochondria controlling proteins that varied between normal and cancer cells. Based on our findings, we propose a model in which EGFR functions as a determinant of keratinocytes fate that balances quiescence and proliferation/differentiation of epidermal stem cells during mitosis. This balance is clearly malfunctioning in cancer. Since, as we previously showed keratinocytes differentiation shares some aspects of apoptotic pathway and is stimulated by reactive oxygen species (ROS), we further propose that acquisition of EGFR on cell surface activates cell proliferation and consequently, ROS production. Importantly, our study strongly suggests that EGFR negative cells may constitute the tumor reproductive compartment responsible for tumor maintenance and development, thus providing mechanistic insights into the relative inefficacy of current anti-EGFR therapies.
L'épiderme humain est un tissu en renouvellement constant où l'équilibre entre les cellules nouvellement formées et les cellules perdues par desquamation est maintenu par la division asymétrique des cellules souches produisant deux cellules filles différentes : l'une possédant la capacité de s'auto-renouveler et l'autre engagée dans la différenciation en plusieurs lignées cellulaires reconstituant l'épiderme et ses appendices. De récentes découvertes suggèrent que les cellules souches altérées, appelées cellules initiatrices de tumeur ou cellules souches cancéreuses, seraient à l'origine du développement tumoral. Par conséquent, l'éradication ciblée de ces cellules pourrait traiter les cancers. Nos études avaient pour but d'identifier et de caractériser les cellules souches cancéreuses dans des tumeurs de peau et d'évaluer l'implication de la voie de signalisation de l'Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) dans le contrôle de leur auto-renouvellement et leur potentiel de différenciation. Nous avons trouvé de rare kératinocytes mitotiques avec une distribution asymétrique de l'EGFR et nous avons déterminé que sa présence à la surface était liée au destin normal ou cancéreux des cellules. Bien qu'essentiel pour la prolifération, la différenciation et la survie des cellules épithéliales, EGFR n'était pas présent à la surface des cellules aux propriétés de cellules souches comme la quiescence, leur compétence à produire des cellules filles fonctionnellement différentes, leurs potentiels de prolifération et de clonogénicité élevés, leur capacité à former des sphères et l'expression de marqueurs de cellules souches. Au contraire, les kératinocytes exposant l'EGFR ont acquis un phénotype plus différencié, démontrant que l'EGFR contrôle un basculement du compartiment de cellules souches à celui de cellules d'amplification transitoire. Ce basculement était associé avec des changements dans le profil d'expression de protéines du cycle cellulaire ou contrôlant la survie et la mitochondrie qui variaient entre les cellules normales et cancéreuses. A partir de nos résultats, nous proposons un modèle dans lequel EGFR fonctionne comme un déterminant du destin des kératinocytes qui équilibre entre la quiescence et la prolifération/différenciation des cellules souches épidermiques durant la mitose. Cet équilibre semble clairement mal fonctionner dans le cancer. Nous avons précédemment montré que la différenciation des kératinocytes partage certains aspects de la signalisation apoptotique et est stimulée par les ROS, nous proposons donc que l'acquisition de l'EGFR à la surface cellulaire active la prolifération cellulaire et par conséquent, la production des ROS. De façon importante, notre étude suggère fortement que les cellules EGFR négatives peuvent constituer le compartiment reproductif de la tumeur responsable du maintien et du développement tumoral, donc fournir un aperçu mécanistique de l'inefficacité des thérapies actuelles anti-EGFR.
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Biologie cellulaire
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