Cardioprotection in acute myocardial infarction
Cardioprotection à la phase aiguë de l'infarctus
Résumé
Prompt reperfusion remains the mainstay strategy for reducing myocardial infarct size and improving outcomes. Paradoxically, reperfusion itself may induce myocardial damage termed, reperfusion injury. Improvements in morbidity and mortality would not be achieved by reperfusion without new adjunctive therapies. Although ischemic postconditionning (IPost, brief intermittent periods of ischemia and reflow applied at the onset of reperfusion following sustained ischemia) has been successful in attenuating infarct size in all species including humans, its use is limited to patients with ongoing acute myocardial infarction subjected to coronary angioplasty. IPost has been shown to exert its cardioprotective effect by upregulating prosurvival kinases named RISK (consisting of PI3K/Akt and ERK1/2) and the downstream target GSK-3β. 1) First, we thought to compare the cardioprotective effect of IPost and a pharmacological cardioprotective agent (erythropoietin, EPO), known to activate the same signalling pathways. In our model, EPO showed a trend for better protective effects than IPost through higher phosphorylation levels of ERK1/2 and GSK-3β. 2) Second, we examined whether EPO-induced cardioprotection is maintained in presence of type I diabetes and insulin resistance syndrome. Diabetic rat hearts were refractory to EPO-induced cardioprotection with altered components of RISK signalling pathway that inhibit GSK-3β. Moreover, this lack of cardioprotection was not dose-related, since higher EPO doses did not restore the cardioprotective effects. Interestingly, direct inhibition of GSK-3β may provide an alternative therapeutic option to reduce infarct size in presence of diabetes. On the other hand, the cardioprotective effect of EPO was maintained in our model of insulin resistance syndrome. 3) In the third part of this work we thought to examine the mechanism involved in remote postconditionning (RIPost)-induced cardioprotection. RIPost, a non-invasive application of brief ischemia in remote organs just before myocardial reperfusion, is a novel approach to attenuate reperfusion injury. In our model, RIPost was as effective as local IPost to prevent reperfusion injury with trend superiority to RIPost. Similarly to IPost, RIPost activated RISK pathway. GSK-3β would be implicated in RIPost-induced cardioprotection.
La reperfusion coronaire précoce et complète est le moyen le plus efficace pour limiter l'étendue de l'infarctus myocardique. Revers de la médaille, cette reperfusion est à l'origine des lésions nommées lésions de reperfusion. La recherche d'un moyen protecteur qui limite la survenue de ces lésions a un intérêt clinique majeur. Le postconditionnement ischémique (IPost) qui désigne l'application de plusieurs séquences d'ischémie/reperfusion au moment de la reperfusion coronaire peut prévenir la survenue des lésions de reperfusion mais il n'est applicable qu'aux patients reperfusés par angioplastie. Le mécanisme d'action du IPost passe en partie par l'activation de la voie RISK (composée de la voie PI3K/Akt et ERK1/2) et le sous-effecteur en commun la GSK-3β. 1) Dans la première partie du travail nous avons comparé l'effet cardioprotecteur d'un agent pharmacologique activateur de la voie RISK (l'érythropoïétine ; EPO) à celui du IPost dans un même modèle expérimental. Une meilleure cardioprotection a été observée avec l'EPO, résultante d'une meilleure phosphorylation d'ERK1/2 et de la GSK-3β. 2) Après avoir apprécié la cardioprotection induite par EPO chez des rats sains, nous avons testé son effet chez des rats ayant un diabète type I ou une insulino-résistance. Une inhibition de l'effet cardioprotecteur de l'EPO a été observée chez les rats diabétiques avec une altération de la voie RISK et par conséquence une absence de la phosphorylation de la GSK-3β. Par contre, son effet a été maintenu en présence d'une insulino-résistance. Une dose plus élevée d'EPO n'a pas restauré la cardioprotection. Alors que l'effet protecteur de l'EPO est altéré en présence du diabète, les inhibiteurs de la GSK-3β semble être une alternative efficace, puisque l'injection de SB216763 (un inhibiteur de la GSK-3β) a induit un effet protecteur dans notre modèle de rat diabétique. 3) Dans la troisième partie du travail nous nous sommes attachés à mieux comprendre le mécanisme cardioprotecteur du postconditionnement à distance (RIPost). Cette application non invasive de brefs séquences d'ischémie/reperfusion au niveau d'un organe à distance du coeur permet d'atténuer les lésions de reperfusion myocardique. L'effet cardioprotecteur du RIPost a été comparable à celui d'un IPost local avec une activation des mêmes voies de signalisation (RISK/GSK-3β).
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