Models for actin filaments mechanics and dynamics in presence of severing by ADF/cofilin : comparison with in vitro experiments.
Dynamique et mécanique de la fragmentation de filaments d'actine par l'ADF/cofiline : comparaison entre expériences et modèles.
Résumé
Actin is an abundant protein in the cytoskeleton of eucaryotes and polymerize to form filaments. These filaments are essential in many biological processes, including cellular division and cell motility. Filaments assembly/disassembly is under the control of several proteins associated to actin. ADF/cofilin is one of these proteins : its association on filaments promotes disassembly by severing . In this thesis, we develop several models to investigate the effect of ADF/cofilin on the actin cytoskeleton. First, we focus on the kinetic of filaments assembly in presence of ADF/cofilin. Our simulations are primarily based on the Gillespie algorithm and predict the emergence of a steady dynamical regime, where severing and polymerization compensate each other. We characterize this regime and compare our predictions to in vitro data obtained through a collaboration with Laurent Blanchoin's team (CEA/iRTSV/LPCV, Grenoble). Second, we investigate the physical basis of severing through a mechanical approach of actin filaments. A mesoscopic model reveals a strong, intrinsic twist-bend coupling in the filament. This coupling converts thermal fluctuations into a shear stress that severs the filament. Results presented in this thesis improved our knowledge of the role ADF/cofilin in the regulation of actin dynamics.
L'actine est une protéine abondante dans le cytosquelette des eucaryotes qui se polymérise pour former des filaments. Ces filaments jouent un rôle fondamental dans de nombreux processus biologiques (contraction musculaire, division et motilité cellulaire, etc...). La dynamique d'assemblage et de désassemblage des filaments est sous le contrôle de plusieurs protéines associées à l'actine, en particulier l'ADF/cofiline. Cette protéine s'associe aux filaments et les fragmente, accélérant ainsi le désassemblage du cytosquelette d'actine. Au cours de cette thèse, nous avons développé des modèles mathématiques pour étudier l'effet de l'ADF/cofiline sur le cytosquelette d'actine. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la cinétique d'assemblage des filaments en présence d'ADF/Cofiline. Des simulations basées sur l'algorithme de Gillespie ont mis en évidence un équilibre dynamique dans lequel la polymérisation des filaments est contrebalancée par la fragmentation. Nous avons pu caractériser cet équilibre et comparer nos prédictions à des données in vitro obtenues dans le cadre d'une collaboration avec l'équipe de Laurent Blanchoin (CEA/iRTSV/LPCV, Grenoble). Dans un second temps, nous nous sommes penchés sur la mécanique des polymères d'actine pour expliquer les bases physiques de la fragmentation. Un modèle mésoscopique du filament a permis de prouver l'existence d'un couplage entre les déformations en flexion et en torsion dans le filament. Ce couplage permet de convertir les fluctuations thermiques en un effort qui cisaille la section du filament, entraînant ainsi la fragmentation. Les résultats extraits de ces modèles ont donc permis d'améliorer notre compréhension de l'action d'ADF/cofiline sur le cytosquelette d'actine.
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