Neuro-inflammation duing status epilepticus caused by soman. Effects of treatment with atropine/ketmaine combinations.
Phénomènes neuro-inflammatoires au cours de l'état de mal épileptique induit par le soman. Correction par des combinaisons atropine-kétamine.
Résumé
Epileptic seizures, status epilepticus (SE) and seizure-related brain damage (SRBD) due to organophosphorus nerve agent (OP) poisoning are accompanied by neuro-inflammatory events whose role in SRBD is not clear. Antagonists of the glutamatergic receptor NMDA, such as ketamine (KET), proved to be antiepileptic and neuroprotective even when SE is refractory to benzodiazepines 10 to 20 min after the initiation of seizures. Moreover, peripheral anti-inflammatory properties of KET have been described. To complement existing data, we studied the impact of soman poisoning on neuro-inflammatory response in murine cortex and hippocampus using different approaches (RT-qPCR, multiplex protein assays, histology). To assess the efficacy of KET on soman-induced neuro-inflammation 48 h after challenge, we determined the effects of two combinations of KET with atropine sulphate (KET/AS), administered either starting at 30 or 60 min post-challenge, on body weight loss, brain damage, and glial activation in the same brain areas. We also assessed their effects on inflammatory cytokines, chemokines and adhesion molecules (mRNA levels and protein content). After soman poisoning, we confirmed a massive microglial and astroglial activation and showed an increase of the mRNA and related protein levels for most of the inflammatory mediators studied. Both KET/AS treatment regimens proved highly neuroprotective but only partially suppressed glial activation. KET/AS also efficiently reduced the increase in mRNA and related pro-inflammatory markers provoked by the poisoning. As a conclusion, our results indicate that multiple inflammatory pathways are activated after soman poisoning. The present study also confirms that KET/AS treatment, even delayed up to one hour, is neuroprotective and limits the neuro-inflammatory response after soman intoxication.
Les dommages cellulaires consécutifs à l'EME induits par une intoxication par le soman sont accompagnés par une réaction neuro-inflammatoire dont les conséquences sur le les lésions cérébrales restent mal connues. Les antagonistes du récepteur glutamatergique NMDA, comme la kétamine (KET), ont prouvé leur efficacité antiépileptique et neuroprotectrice même pendant la période réfractaire au traitement par benzodiazépines, au-delà de 10 à 20 min après le début des crises. La KET semble posséder également une action anti-inflammatoire périphérique. Pour compléter les données existantes, nous avons évalué l'impact de l'intoxication sur la réponse inflammatoire au moyen de différentes approches (RT-qPCR, dosages protéiques multiplex, histologie) dans le cortex et l'hippocampe de souris intoxiquées par le soman. Afin d'étudier l'efficacité de la KET sur la neuro-inflammation induite, nous avons mesuré, 48 h après l'intoxication, les effets de deux combinaisons de KET associée au sulfate d'atropine (SA) administrées à partir de 30 min ou 60 min après l'intoxication sur l'évolution de la masse corporelle, les dommages cérébraux, l'activation gliale et les taux des ARNm et des protéines de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de molécules d'adhésion. Après intoxication par le soman, nous avons mis en évidence une importante activation gliale et une augmentation des ARNm et des protéines de la plupart des médiateurs de l'inflammation étudiés. Les deux protocoles KET/SA ont montré une importante efficacité neuroprotectrice sans totalement supprimer la gliose mais en limitant la production des paramètres inflammatoires étudiés. En conclusion, nos résultats indiquent que de multiples voies inflammatoires sont activées après l'intoxication par le soman. L'utilisation d'une combinaison KET/SA est neuroprotectrice et limite la réponse inflammatoire même lorsque le début du traitement est retardé une heure après l'intoxication.