Conception de Ligands Protéiques par Bioinformatique et Modélisation Moléculaire
Résumé
The increasing structural and functional knowledge of proteins gives us a clearer idea of how they interact. This information could be used to design new compounds, able to interact with a wide variety of interesting targets, as well as improve our comprehension of this phenomenon. This work presents the development of a new method enabling the design of protein ligands based on the transfer of a set of amino acids of a known ligand, contributing to the binding of a chosen target on a host protein, containing less than 100 residues (mini-proteins). These host proteins, able to reproduce the interaction after motif insertion, are identified in a systematic manner from the PDB. This approach has been applied to the development of new ligands of the Kv1.2 channel using the structural and functional knowledge of the interaction with the BgK toxin. Three ligands have been designed with inhibition constants in the micro molar range. Those results demonstrate the possibility of designing new ligands with a method based on the transfer of a functional motif of residues on a new scaffold which is sterically and electrostatically compatible with the interaction targeted.
L'accroissement des connaissances, structurales et fonctionnelles, des protéines nous donne désormais une vision plus précise des phénomènes d'interaction. L'utilisation de ces informations pour le développement de ligands permettrait d'obtenir de nouveaux composés, capables d'interagir avec diverses cibles d'intérêt, et d'améliorer notre compréhension de ces interactions. Ce travail présente le développement d'une nouvelle méthode de conception de ligands protéiques, laquelle repose sur le transfert d'un groupe de résidus, appartenant à un ligand connu et contribuant de façon importante à la liaison avec une cible d'intérêt, sur une protéine hôte, de moins de 100 résidus (mini-protéines). L'identification de protéines hôtes, aptes à reproduire l'interaction après transfert du motif, est réalisée de manière systématique à partir des structures présentes dans la PDB. L'approche a été appliquée pour le développement de ligands du canal Kv1.2, à partir de connaissances structurales et fonctionnelles de l'interaction de ce même canal avec la toxine BgK. Trois ligands, possédant des constantes d'inhibition micro molaires, ont été ainsi conçus. Ces résultats démontrent la possibilité de mettre en application une méthode de conception de ligands, basée sur le transfert de motifs de « hotspots », sur une plateforme structurale de nature protéique, dont les aspects stérique et électrostatique sont compatibles avec une interaction donnée.