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Université Rennes 1 (12/03/2010), Sandrine Lagarrigue (Dir.)
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Identification des éléments clefs du métabolisme des lipides et de leurs régulateurs
Pierre Blavy1, 2, 3, 4

La quantité totale de lipides et la composition en acides gras participent au déterminisme de la qualité des produits carnés et jouent un rôle dans de nombreuses pathologies. Par conséquent la maitrise du métabolisme des lipides constitue un important enjeu industriel et de santé publique. De nombreuses données expérimentales et bibliographiques sont actuellement disponibles sur le métabolisme des lipides dans différentes espèces. Néamoins, la hiérarchie d'importance des voies métaboliques et les régulateurs clefs de ce métabolisme dans différentes conditions expérimentales restent mal connus. Cette these propose d'utiliser les outils de la modélisation pour intégrer les données disponibles sur le métabolisme des lipides et des acides gras. Pour cela, deux modèles complémentaires ont été développés : un modèle dynamique simple comprenant le minimum de fonctions biologiques et de régulations nécessaire pour expliquer des données expérimentales métaboliques, et un modèle à large échelle comprenant un maximum d'informations issues des bases de données de connaissances. Le premier est un ensemble d'équations différentielles ordinaires décrivant les principales voies biochimiques du métabolisme des lipides indépendamment de l'espèce, de l'organe et des conditions expérimentales. Ce modèle a été confronté aux données biologiques décrivant les variations des acides gras dans le foie et le tissu adipeux lors de 72 heures de mise à jeun chez des souris de génotype sauvages et knockout pour PPARα (un facteur de transcription responsable notamment de l'activation de l'oxydation des acides gras). Nous mettons ainsi en évidence l'importance de la captation des acides gras sanguins par le foie, de l'oxydation hépatique des acides gras mais aussi et de maniere plus surprenante, des voies de désaturation et élongation des acides gras actives meme chez l'animal a jeun. L'existence d'un régulateur inconnu de l'élongation-désaturation des acides gras autre que PPARα est également suggérée. Le second modèle est un graphe d'influence qui réunit un maximum d'informations bibliogra- phiques pour les croiser avec des données transcriptomiques obtenues à haut débit. L'analyse de trois bases de connaissances bibliographiques (Gardon, une base interne experte ; TRANSPATH et Ingenuity, deux bases commerciales) a permis de mettre en évidence une forte complémenta- rité de la bibliographie extraite et des influences exploitables qu'elles référencent. Suite à cette analyse un graphe d'influence a été construit et l'analyse de sa topologie a permis de mettre en évidence les éléments les plus connectés possédant un lien avec le métabolisme énergétique. Ces deux démarches ont souligné l'intéret de la modélisation pour mettre en exergue des voies connues mais aussi inconnues, et suggérer ainsi de nouvelles expérimentations.
1:  INRIA - IRISA - SYMBIOSE
2:  Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie
3:  GARen - Génétique Animale
4:  SENAH - Systèmes d'Elevage, Nutrition Animale et Humaine
métabolisme des lipides – acides gras – graphe d'influence – équations différentielles ordinaires – intégration – modélisation

Identification of key elements and regulators of lipids metabolism
Lipid quantity and their fatty-acid composition are partly responsible for meat quality traits and play a major role in many pathologies. A better control of the lipid metabolism is then important in terms of public health and food production. Numerous experimental and biblio- graphical data now available on lipid metabolism ; however both the hierarchy of importance of metabolic pathways and the key regulators remain unhnown under various conditions. Mod- elling tools may be helpful to a better understanding of lipid metabolism in various organisms. Two complementary models were developed: a simple dynamic model based on a minimum set of biological functions and regulations necessary to explain experimental data observed on lipid metabolism, and a large-scale model including a maximum of information extracted from knowledge databases. The first model is composed of a set of ordinary differential equations describing the main biochemical pathways involved in lipid metabolism, independently of the species, the organ and experimental conditions. This model was confronted with biological data describing the variation of fatty-acid content in the liver and adipose tissue of two types of mice during a 72 hours fasting : wild-type mice and knockout for PPARα (i.e., a transcription factor that mediates fatty acid oxidation during fasting). Liver fatty acid influx from blood, fatty acid oxidation and unexpected elongation and desaturation of fatty acid were identified as important during fasting in mice liver. Morever the existence of an unknown activator of elongation and desaturation different from PPARα was suggested. The second model consists on a regulatory network which aims at gathering literature knowl- edge, and to compare it to high throughput transcriptomic data. Three literature databases focusing on biological interactions were compared(Gardon, i.e., a small database handmade by experts of lipid metabolism, and TRANSPATH and Ingenuity, i.e., two commercial databases of biological interactions). A strong complementarity between these three databases regarding their sources and the exploitable contents in terms of extractable influences was shown. A regulatory network was then built by merging their automatically-extracted contents and the most connected elements related to energy metabolism were found by topological analysis. Models are then useful to identify know and unknown regulators and pathways, and suggest new biological experiments.
lipid metabolism – fatty acids – regulatory network – ordinary differential equations – integrative biology – mathematical model

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