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Université d'Angers (09/03/2010), Erick Gamelin (Dir.)
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ThA_seSciences_Olivier_CAPITAIN.pdf(7.5 MB)
Intensification thérapeutique dans les cancers colorectaux par des études pharmacogénétiques et pharmacogénomiques
Olivier Capitain1

Le cancer colorectal représente un défi thérapeutique compte tenu de sa fréquence (38 000 nouveaux cas annuels dans notre pays), et de sa gravité (moins de 10 % de survie à 5 ans en situation métastatique). Sa prise en charge adéquate est avant tout multidisciplinaire associant les nouvelles techniques de chirurgie et de radiologie à la chimiothérapie. Celle-ci est représentée par trois cytotoxiques majeurs : le 5-Fluorouracile, pierre angulaire du traitement, l'oxaliplatine (L-OHP) et enfin l'irinotecan (CPT-11), auxquels se sont ajoutées ces dernières années les biothérapies ciblant le facteur angiogénique VEGF (bevacizumab) ou le récepteur épithélial de surface EGFR (cetuximab, panitumumab). Notre travail de Thèse d'Université a cherché à explorer, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, le retentissement sur les taux de réponses, les survies et les toxicités, de génotypes enzymatiques impliqués dans les métabolismes des trois cytotoxiques principalement utilisés dans cette indication. Nos études translationnelles montrent l'optimisation des traitements à base de 5-FU par l'approche pharmacocinétique associée au dépistage préthérapeutique d'une population à haut risque de toxicité (DPYD mutés et/ou rapport UH2/U abaissé). Par ailleurs apparaissent de mauvais pronostic sur la survie globale et en cas de monochimiothérapie par 5-FU, les patients 3R/3R pour TYMS et homozygote sauvage pour MTHFR 1298 A>C ou 677 C>T, facteurs de risques génotypiques disparaissant avec l'adjonction de CPT-11. Concernant ce dernier, un schéma de traitement adapté au statut UGT 1A1, et combiné au cetuximab, aboutit à des taux de maladie contrôlée et de survie sans progression inégalés en deuxième ligne de traitement. Enfin, les patients homozygotes T/T pour ERCC1 118 C>T et C/C XPD 751 A>C apparaissent à risque de neurotoxicité chroniques à l'oxaliplatine. Considérant le génome tumoral, outre Kras et Braf, PI3KCA muté apparaît pour la première fois comme un facteur possible de résistance aux traitements anti-EGFR. En conclusion, la prise en compte des facteurs pharmacogénétiques et pharmacogénomiques devrait permettre à l'avenir une meilleure rationalisation des traitements de chimiothérapies en optimisant leurs efficacités tout en limitant leurs toxicités.
1:  CRCNA - Centre de Recherche en Cancérologie Nantes - Angers
Cancer colorectal – Pharmacogénétique – Pharmacogénomique – 5-FU – Oxaliplatine – Irinotecan – Cetuximab

Optimizing the management of metastatic colorectal cancer by pharmacogenetic and pharmacogenomic approaches
Colorectal cancer is one of the commonest tumours in France with 38,000 cases annually diagnosed. Treatment options for metastatic colorectal cancer (mCRC) patients have rapidly increased in the past years, but 50-70% of mCRC patients are still unlikely to undergo radical resection of metastases and are candidates for palliative chemotherapy only. Since 1996 the chemotherapeutic armamentarium has grown beyond 5-fluorouracil -corner stone of treatment-, to include irinotecan (CPT-11) and oxaliplatin (L-OHP) as well as three targeted monoclonal antibodies (Moabs): bevacizumab (an anti-vascular endothelial growth factor Moab) and cetuximab/panitumumab, both anti-epidermal growth factor receptor inhibitors. The purpose of our Thesis was to analyse the possible correlation between germinal polymorphism implicated in metabolisms of these drugs on efficacy and toxicity of 5-FU based chemotherapy regimens in mCRC patients. Our results confirm the interest in optimizing treatment for the pre-therapeutic detection of genetic factors such as DPYD following by 5-FU pharmacokinetic monitoring. We isolated a population (TYMS 3R/3R genotype associated with MTHFR C/C for 677 C>T or A/A for 1298 A>C) with a higher risk of response and survival failure under exclusive 5-FU treatment. This risk disappeared with added CPT-11. Tailored FOLFIRI regimen (5-FU plus irinotecan) with cetuximab and adapted doses according to pharmacokinetic monitoring for 5-FU and UGT 1A1 genotype status for irinotecan, showed excellent response and survival rates never previously observed in second line of treatment to our knowledge. For oxaliplatin, we identified a subgroup of patients with a higher risk of late neurotoxicity: T/T for 118 C>T ERCC1 or C/C for XPD 751 A>C. Finally regarding tumoral polymorphisms, in addition to Kras and Braf status, mutated PI3KCA appeared as a potential predictive biomarker of anti-EGFR resistance. In conclusion pharmacogenetic, pharmacokinetic and pharmacogenomic approaches should be considered in order to optimize chemotherapy treatments in mCRC.
metastatic colorectal cancer – 5-Fluorouracil – oxaliplatin – irinotecan – cetuximab – pharmacogenetic – pharmacogenomic

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