Formal total synthesis of (±)-camptothecin and preparation of 22-hydroxyacuminatine analogs.
Synthèse formelle de la (±)-camptothécine et préparation d'analogues de la 22-hydroxyacuminatine.
Résumé
The first part of this thesis describes the synthesis of analogs of 22-hydroxyacuminatine analogs, an alkaloid from camptotheca acuminata. The synthetic approach involves an electrocyclization and Friedländer condensations with substituted o-aminoketones and o-aminobenzaldehydes. Some of the synthesized analogs were selected for biological evaluation. In the second part,a new synthetic pathway to racemic camptothecin is described. This pentacyclic alkaloid, also isolated from camptotheca acuminata, is a potent antitumor agent due to inhibition of topoisomerase I. In this approach, a [3+2] intramolecular cycloaddition, a benzylic oxidation and a Friedländer condensation are the key-steps.
La première partie de ce travail a été consacrée à la synthèse d'analogues de la 22-hydroxyacuminatine, un alcaloïde isolé du camptotheca acuminata. L'approche développée est basée sur une réaction d'électrocyclisation ainsi que sur une condensation de Friedländer avec des o-aminocétones et o-aminobenzaldéhydes substitués. Les analogues synthétisés selon cette voie ont ensuite fait l'objet de tests biologiques. Dans la deuxième partie, nous avons développé une nouvelle voie d'accès à la camptothécine, sous sa forme racémique. Cet alcaloïde pentacyclique, également isolé du camptothéca acuminata, s'est avéré être un puissant anticancéreux agissant comme inhibiteur de la topoisomérase I. Les étapes-clé de notre approche font intervenir une cycloaddition [3+2] intramoléculaire, une oxydation benzylique et une condensation de Friedländer.
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