UV induced transcriptional regulation of DNA repair genes by USF-1 transcription factor (Upstream Stimulating Factor 1)
Régulation transcriptionnelle UV-induite de gènes de la réparation de l'ADN par le facteur de transcription USF-1 (Upstream Stimulating Factor 1)
Résumé
Skin is the first body barrier exposed to various environmental hazardous including solar UV irradiations wich can alter DNA structure. To protect and maintain the integrity of the genome, cells are equipped with the UV-inducible skin pigmentation pathway and specific defense machinery including Nucleotide Excision Repair (NER). NER is one of the most complexe and versatile DNA repair system, highly conserved during evolution, wich requires several actors whose mutations lead to extrem cutaneous photosensibility. In parallel of the UV-inducible and USF-1 (Upstream Stimulating Factor 1) dependante transcriptional regulation of actors of the pigmentation pathway, we have investigated transcriptional induction of genes encoding NER actors. Using an approach of combined in-vivo (RT-QPCR and ChIP) and in-vitro (EMSA, luciferase assay) experiments, we show that USF-1 is directly implicated in transcriptional induction of UV induced DNA damages recognition step of NER. This model is confirmed by using USF-1 KO mice. Data obtained during my PhD complete the listing of USF-1 target genes and expand implicated pathways. These results suggest a potential role of this transcription factor in skin cancer processes.
La peau est la première barrière de protection de l'organisme face aux agressions de l'environnement incluant notamment les radiations UV solaires, responsables de nombreux dommages sur l'ADN. Afin de prévenir l'apparition de lésions et de maintenir l'intégrité du génome, la cellule a mis en place des systèmes de protection avec la réponse pigmentaire, et de réparation avec le mécanisme du NER (nucleotide excision repair). Le NER est un mécanisme complexe et versatile, conservé au cours de l'évolution, qui repose sur l'action coordonnée d'acteurs protéiques dont les mutations conduisent à l'apparition de syndromes d'hyper-sensibilité aux UV. Ainsi, parallèlement à la régulation transcriptionnelle UV induite dépendante du facteur USF-1 (Upstream Stimulating Factor 1) des gènes clés de la pigmentation, nous avons étudié l'induction transcriptionnelle potentielle de gènes codant pour les acteurs du NER. Par une approche combinant expériences in-vivo (RT-QPCR et ChIP) et in-vitro (EMSA, luciférase essais), nous impliquons le facteur USF-1 dans l'induction transcriptionnelle de gènes codant deux acteurs des étapes de reconnaissance des lésions UV-induites par le NER. L'utilisation de souris invalidées pour le gène USF-1 confirme le modèle observé. L'ensemble de ces données obtenues au cours de ma thèse vient compléter la liste des gènes cibles du facteur de transcription USF-1 et élargit son réseau d'implication en réponse aux UV. Ces résultats suggèrent un rôle potentiel du facteur USF-1 dans le processus tumoral des cancers cutanés UV-induits.