Pharmacokinetic modelling applied on rugs administered in humans to prevent or treat neurological damages
Modélisation appliquée à la pharmacocinétique de molécules médicamenteuses indiquées en prévention ou en traitement d'atteintes neurologiques chez l'homme
Résumé
The study of pharmacokinetics involves both experimental and theoretical approaches. The experimental aspect of pharmacokinetics involves the development of biologic sampling techniques and analytical methods for drugs quantification. The theoretical aspect of pharmacokinetics involves the development of pharmacokinetic models and statistical methods for pharmacokinetic parameters estimation and data interpretation. In the first part of this work, a sensitive and specific LC/MS/MS method was developed and validated for the simultaneous quantification of pralidoxime, atropine and diazepam in plasma samples. This method has been applied to a pharmacokinetic study in healthy subjects, of the three compounds after intramuscular injection of a combination where diazepam was replaced by avizafone, a diazepam prodrug. This treatment is recommended for intoxication by organophosphorous agents. Data obtained from plasma samples were analyzed to characterize the hydrolysis kinetics of avizafone and the pharmacokinetics of pralidoxime. The individual modelling allowed the determination of the best pharmacokinetic model for avizafone hydrolysis into diazepam after its intramuscular injection alone or in combination with atropine and pralidoxime. Population pharmacokinetics modelling has then been applied to characterize the pharmacokinetics of pralidoxime after its intramuscular injection alone or in combination with atropine and avizafone. In the second part of this thesis, the non compartmental approach and the individual modelling method were applied on data obtained from a pharmacokinetic study evaluating the oral administration of 50 mg of riluzole in children patients with spinal muscular atrophy. The pharmacokinetic simulations showed that the administration of 50 mg of riluzole twice daily would result in trough and maximal plasma concentrations comparable to those obtained in adults with 100 mg twice daily. As far as pharmacokinetics is concerned, the study showed that the dose of 50mg once daily would be appropriate in patients with spinal muscular amyotrophy. This dose was therefore chosen for the subsequent clinical trail evaluating the efficacy of riluzole in such patients.
L'aspect expérimental de la pharmacocinétique nécessite le développement de techniques analytiques dans les milieux biologiques pour la quantification des médicaments dans les échantillons prélevés à des temps choisis. L'interprétation des données pharmacocinétiques implique ensuite le développement de modèles et de méthodes statistiques permettant l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques caractéristiques des molécules considérées. Dans la première partie de ce travail, une méthode LC/MS/MS sensible et spécifique, a été développée et validée pour le dosage simultané de pralidoxime, diazépam et atropine dans le plasma. Une étude pharmacocinétique de chacun des trois composés chez le sujet sain recevant par voie intramusculaire l'association avizafone-atropine-pralidoxime, traitement recommandé pour l'intoxication par les agents organophosphorés, a ensuite été conduite. Les données issues du dosage plasmatique ont été analysées afin de caractériser la cinétique d'hydrolyse de l'avizafone et la pharmacocinétique de la pralidoxime. La modélisation individuelle, sujet par sujet, a permis de déterminer le meilleur modèle pharmacocinétique de la transformation d'avizafone en diazépam après injection intramusculaire d'avizafone seule ou en association avec atropine et pralidoxime. Une approche de pharmacocinétique de population a enfin été appliquée pour caractériser la pharmacocinétique de la pralidoxime après injection intramusculaire seule ou en association avec atropine et avizafone. Dans la deuxième partie de cette thèse, l'approche non compartimentale et la modélisation individuelle ont été appliquées à des données obtenues au cours d'une étude de pharmacocinétique évaluant l'administration orale de 50 mg de riluzole chez des enfants atteints d'amyotrophie spinale. Par simulations, il a été possible de montrer que l'administration de riluzole, à la dose de 50 mg deux fois par jour se traduirait par des concentrations résiduelles et maximales comparables à celles obtenues chez l'adulte après une dose de 100 mg deux fois par jour. La dose de 50 mg une fois par jour a donc été retenue pour l'étude clinique évaluant l'efficacité du riluzole chez les patients atteints d'amyotrophie spinale infantile. Mots-clés : Pharmacocinétique, Organophosphorés, Amyotrophie spinale infantile, Riluzole.
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