Influence of polymorphisms of the DNA repair genes on anticancer drugs response
Étude de l'influence du polymorphisme de gènes de réparation de l'ADN par excision de nucléotides sur l'activité des agents anticancéreux
Résumé
ERCC2 (XPD) and ERCC (XPG) have been known to belong to the nucleotide excision repair (NER) pathway, and have been studied in their implication in cancer risks. We investigated if the polymorphisms of these genes play a role in anticancer drugs response, and which drugs is concerned. We started a study of the mjor polymorphism of each of the two genes ERCC2 lys751gln and ERCC5 asp1104his on the NCI-60 panel of human tumor celle lines. We showed that these polymorphisms are significantly correlated to the cytotoxicity of the taxanes. Then, we decided to produce an isogenic cellular model which bears the common or the variant of each gene studied as only difference. Transformed Xeroderma Pigmentosum patient cell lines with ERCC2 or ERCC5 deficiency were transfected to establish isogenique stable cell lines. It was surprising that taxanes treatment response variabilityis linked to NER genes polymorphisms, but ERCC2 is a part of TFIIH complex of transcription and ERCC5stabilize this complex. TFIIH is implicated in DNA repair but also in mRNA transcription and celle cycle progression. Both ERCC2 and ERCC5 are required for the association of the CAK subcomplex with the core TFIIH. Lower ERCC2 or ERCC5 protein causes the liberation of CAK which can exert its activity on the G2/M checkpoint and vice versa. Our work demonstrates that these polymorphisms of ERCC2 and ERCC5 induce a differential mitotic level in cells when they are treated by paclitaxel that explains causes of cytotoxicity variation. We also conducted a clinical study that not yet shows a significant association (pERCC2 = 0,086) between these polymorphisms and therapeutical response to taxanes.
Mon sujet de thèse repose sur une observation initiale réalisée sur le panel de 60 lignées cellulaires tumorales humaines du National Cancer Institute (NCI) et concerne des polymorphismes de gènes impliqués dans la réponse aux agents anticancéreux, les gènes ERCC2 et ERCC5 ( à l'origine des protéines XPD et XPG) qui interviennent dans la réparation de l'ADN par le mécanisme du Nucléotide Excicion Repair (NER). Nous avons identifié une association entres ces polymorphismes et la cytotoxicité in vitro d'agents anticancéreux, en particulier celle des taxanes. A partir de ce travail initial, nos recherches se sont établies dans deux directions : (1) une approche clinique visant à chercher un lien significatif entre ces deux polymorphismes et la sensibilité aux taxanes chez des patients traités par chimiothérapie; (2) une approche biochimique visant à comprendre les mécanismes moléculaires expliquant l'association entre ces deux polymorphismes et la sensibilité cellulaire aux taxanes. Ce travail a permis de montrer que le niveau d'expression de ERCC2 modifié par le polymorphisme du codon 751, ainsi que la variation protéique entrainée par le polymorphisme du codon 1104 de ERCC5, étaient impliqués dans la régulation du cycle cellulaire par modification de l'activité CDK1. La réponse au paclitaxel se trouve ainsi modifiée du fait de ce mécanisme. A défaut d'être définitifs, nos résultats de l'étude clinique sont encourageants et montrent une tendance à une probabilité de réponse plus élevée chez les patientes de génotype ERCC2 homozygote variant et chez les patientes de génotype ERCC5 homozygote sauvage ou hétéroygote lorsque la chimiothérapie contient un taxane, le docetaxel.
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