Molecular mechanisms of antifungal resistance in Candida glabrata
Mécanismes moléculaires de la résistance aux antifongiques chez candida glabrata
Résumé
Candida glabrata, which ranks the second among the causative agents of candidiasis in all clinical forms of the disease, possesses singular traits and determines a greater mortality rate in patients with systemic candidiasis. This species is also less susceptible to azoles, the most used class of antifungals. Moreover, it seems that an acquired resistance to azole, polyene and pyrimidin analog drugs is more frequent in C. glabrata. Thus, we studied clinical isolates as well as laboratory mutants with a resistance to these three classes of antifungal and aimed at determining the molecular mechanisms responsible for their resistance. Classical molecular biology tools revealed in each case a modification in the expression of some genes involved in the metabolism of these drugs or of their target, as well as the presence of a point mutation in these genes. The haploid genome of C. glabrata, with the subsequent higher probability to express a mutated gene, and the actual therapeutic context, which favors prophylactic use of antifungals in immunocompromised patients, represent a privileged environment for the development of a candidiasis and for the simultaneous selection of resistant isolates.
L'espèce Candida glabrata, qui se situe au deuxième rang parmi les agents des candidoses toutes formes cliniques confondues, possède des caractéristiques singulières et engendre notamment une plus grande mortalité chez les patients atteints de candidoses profondes ou systémiques. Cette espèce présente notamment la particularité d'être peu sensible aux azolés, les antifongiques les plus couramment utilisés en clinique. De plus, il semble que le développement d'une résistance aux antifongiques aussi bien azolés, que polyéniques ou pyrimidiques, soit plus fréquent chez C. glabrata. Nous nous sommes donc proposé d'étudier des isolats cliniques ou des mutants induits de cette espèce résistants à ces trois classes d'antifongiques et de déterminer les mécanismes moléculaires à l'origine de leur résistance. Les outils de biologie moléculaire classique ont mis en évidence dans chaque cas une dérégulation de l'expression de certains gènes impliqués dans le métabolisme de ces molécules antifongiques ou de leur cible, ainsi que des mutations sur ces mêmes gènes. Le génome haploïde de C. glabrata, et donc la plus forte probabilité d'exprimer un gène muté, ainsi que le contexte médical actuel, prônant la prophylaxie dans nombre de pathologies où l'immunité des patients est touchée, représentent un terrain favorable au développement d'une candidose et à la sélection simultanée d'isolats résistants.