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Fiche détaillée Thèses
Université Joseph-Fourier - Grenoble I (09/10/2009), Jean-Noël Denis (Dir.)
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Réactivité des noyaux indoliques vis à vis des nitrones alpha-chirales: Application à la synthèse multi-étapes de dérivés 11-aminés de l'azaelliptitoxine
Julie C. Routier1

L'azaelliptitoxine, molécule antitumorale, a été élaborée par modélisation moléculaire à partir des structures de l'ellipticine et de l'étoposide. La présence de deux motifs 2 et 3-indolylméthanamines dans le squelette de ses dérivés 11-aminés, aussi biologiquement actifs, nous a conduit à développer deux stratégies de synthèse stéréosélectives de ces composés, basées sur la méthodologie d'addition nucléophile de l'indole sur les nitrones alpha-chirales développée au laboratoire. La première stratégie a nécessité la préparation énantiosélective d'un nouveau sérinal précurseur de la nitrone considérée, dont le motif bêta-aminoalcool est protégé sous la forme d'une oxazolidinone. L'addition nucléophile de l'indole en milieu acide sur cette nitrone a permis l'obtention de deux hydroxylamines diastéréoisomères, conduisant à la formation stéréosélective de quatre dérivés 11-aminés de l'azaelliptitoxine avec de bons rendements. Une seconde stratégie a été imaginée, mettant en jeu une addition nucléophile d'un 2-lithioindole sur deux dérivés électrophiles de type N-Boc-oxazolidine ou nitrone, dérivés de la L-sérine. Les travaux réalisés ont permis d'accéder à certains de ces intermédiaires clé. Cette étude nous a permis de mettre en évidence des conditions de pivaloylation chimiosélective du noyau indolique vs. une fonction amine secondaire. Les études résultant de la déprotection de ce noyau indolique ont montré une déprotection chimiosélective de ce même noyau vis-à-vis d'une amine primaire préalablement N-pivaloylée, mais aussi une déprotection chimiosélective des amines secondaires préalablement N-pivaloylée vis-à-vis des amines pimaires.
1 :  DCM - Département de Chimie Moléculaire
azaelliptitoxine – indoles – nitrones alpha chirales – N-hydoxylamines indoliques – pivaloylation – chimiosélectivité – synthèse stéréosélective – diastéréosélectivité

Reactivity of indoles onto alpha-chiral nitrones: Application to the multi-step synthesis of 11-aminoderivatives of azaelliptitoxin
Azaelliptitoxin, an antineoplasic compound, has been rationally designed in silico from ellipticine and etoposide structures. The presence of the 2- and 3-indolylmethanamino scaffolds in the structure of the biologically active 11-amino derivatives has led us to develop two stereoselective syntheses of those compounds based on the nucleophilic addition of indoles onto alpha-chiral nitrones, developed in the laboratory. The first strategy has required the enantioselective synthesis of a new serinal, precursor of the desired nitrone, in which the beta-aminoalcool moiety is protected as an oxazolidinone ring. The nucleophilic addition of indole onto this alpha-chiral nitrone in acidic conditions has afforded the formation of two diastereoisomeric hydroxylamines, which could led to the synthesis of four 11-aminoderivatives of azaelliptitoxin in good yields. A second strategy has been imagined, based on the nucleophilic addition of 2 lithioindole onto either a N-Bocoxazolidine or a nitrone derivative, both prepared from L-serine. The access of some of those derivatives is here described. This study has led to the newly observed chimioselective pivaloylation of indolic cores vs. secondary benzylic amines. The work upon the depivaloylation of those structures highlighted a new chimioselective deprotection of indoles vs N-pivaloylated primary amines. Furthermore, those conditions allowed the chimioselective deprotection of secondary N pivaloylated amines vs. the N-pivaloylated primary amines.
azaelliptitoxin – indoles – alpha-chiral nitrones – indolic N-hydroxylamines – pivaloylation – chimioselectivity – stereoselective synthesis – diastereoselectivity

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