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Université Claude Bernard - Lyon I (10/12/2007), Joëlle Paris (Dir.)
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Synthèse et étude biologique d'analogues di- et tripeptidiques de réversines susceptibles de moduler l'activité de deux protéines de transport, la glycoprotéine R et BCRP
Ali Koubeissi1

Cette thèse s'inscrit dans un ensemble de travaux menés au laboratoire de Chimie Thérapeutique de Lyon sur la mise au point d'analogues de di- ou tripeptides hydrophobes appelés réversines susceptibles de moduler la chimiorésistance des cellules tumorales liée à l'expression de protéines de transport appartenant à la famille « ATP-Binding Cassette » (ABC). Des analogues de ces réversines ont été synthétisés afin d'augmenter leur activité et leur biodisponibilité et de préciser les requis structuraux nécessaires à cette activité vis-à-vis de deux protéines de transport, la glycoprotéine P (P-gp) et la « Breast Cancer Resistance Protein » (BCRP). Dans un premier temps, afin d'évaluer l'influence de la liaison peptidique, nous avons synthétisé des analogues aminométhyléniques des réversines les plus actives ainsi que des dérivés cétométhyléniques d'une réversine de référence. Dans un second temps, nous avons entrepris la synthèse d'autres dérivés modifiés au niveau de la chaîne latérale du côté N-terminal d'une réversine de référence ainsi que des dérivés contraints de cette chaîne latérale afin d'explorer l'espace conformationnel dans cette région de liaison aux protéines de type ABC. Les activités biologiques des analogues synthétisés ont été évaluées sur les deux protéines de transport de type ABC, P-gp et BCRP. Les premiers résultats ont montré une sélectivité des produits vis-à-vis de la P-gp par rapport à BCRP ainsi que l'interaction de la chaîne latérale du côté N-terminal avec le site de liaison de la P-gp. Cette démarche a permis d'aboutir à des analogues plus actifs que les réversines de référence sur P-gp notamment ceux des dérivés contraints.
1:  Laboratoire de Chimie Thérapeutique
réversines – pseudopeptides – peptides réduits – cétométhylène – chimiorésistance – glycoprotéine P (P-gp)

Synthesis and biological study of di- and tripeptidic analogs of reversins that may modulate the activity of two transport proteins, P-glycoprotein and BCRP
This thesis was carried out in the laboratory of Medicinal Chemistry in Lyon on the development of analogs of hydrophobic di- or tripeptides called reversins which may modulate the chemoresistance of tumor cells associated with the expression of proteins belonging to the "ATPBinding cassette" (ABC) family. Some analogs of these reversins have been synthesized in order to increase their inhibitory activity and their bioavailability and to specify the necessary structural requirement for this activity towards two proteins, P-glycoprotein (P-gp) and the Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Firstly, in order to evaluate the peptide bond influence, we have synthesized aminomethylene analogs of the most active reversins as well as ketomethylene derivatives of a reference reversin. Secondly, we have undertaken the synthesis of derivatives modified at the N-terminal side chain of a reference reversin as well as constrained derivatives of this side chain to explore the conformational space in this region of ABC proteins binding. The biological activities of the synthesized analogs were evaluated on two ABC proteins, P-gp and BCRP. Initial results showed selectivity of the products towards P-gp compared to BCRP and the interaction of the N-terminal side chain with the P-gp binding site. This approach has resulted in analogs that are more active than the original reversins on P-gp especially the constrained derivatives.

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