Synthesis of ligands of Urotensin II receptor and Melatonin receptors. Pyrido[2,3-d]pyrimidinic or imidazo[1,2-a]pyridinic compounds
Synthèse de ligands du récepteu de l'Urotensine II et des récepteurs de la Mélatonine. Composés à noyau pyrido[2,3-d]pyrimidine ou imidazo[1,2-a]pyridine
Résumé
Urotensin II, is a vasoactive peptide found in all studied species. It presents a species-variable N-ending linear part and a constant hexocyclic C-ending part which is responsible for the activity. Among the developed ligands, Palosuran, a selective inhibitor of Urotensin II receptor, is interesting in the treatment of renal disorder in diabetic subjects or in some ischemic diseases. In the first part of this work, a succession of pyrido[2,3-d]pyrimidinic compounds has been developed, like those patended by Takeda and also based on the model of Palosuran.
Melatonin is an indolic hormone produced during the night by the pineal gland and presenting many properties, the most important of which is the synchronization of the biological clock with the day and night cycle. Agomelatin, a naphthalenic melatoninergic analogue, developed by Laboratoires Servier for the treatment of depression, is an agonist of the MT1 and MT2 receptors and an antagonist of the 5HT2c receptor. On the basis of this model that pyrido[2,3-d]pyrimidine ligands have been developed by substituting the 2, 4 and 6 positions, either by alkylation or by palladium-assisted cross-coupling reaction. Given lateral-chain ramification of Agomelatin, which gave rise to active compounds, this led to the synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidine and imidazo[1,2-a]pyridine analogues bearing the same lateral chain.
Melatonin is an indolic hormone produced during the night by the pineal gland and presenting many properties, the most important of which is the synchronization of the biological clock with the day and night cycle. Agomelatin, a naphthalenic melatoninergic analogue, developed by Laboratoires Servier for the treatment of depression, is an agonist of the MT1 and MT2 receptors and an antagonist of the 5HT2c receptor. On the basis of this model that pyrido[2,3-d]pyrimidine ligands have been developed by substituting the 2, 4 and 6 positions, either by alkylation or by palladium-assisted cross-coupling reaction. Given lateral-chain ramification of Agomelatin, which gave rise to active compounds, this led to the synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidine and imidazo[1,2-a]pyridine analogues bearing the same lateral chain.
L'Urotensine II est un peptide vasoactif que l'on retrouve chez toutes les espèces étudiées. Elle présente une partie N-terminale linéaire variable selon l'espèce et une partie C-terminale hexocyclique constante et responsable de l'activité. Parmi les ligands développés, le Palosuran, un inhibiteur sélectif du récepteur de l'Urotensine II, présente un intérêt dans le traitement de l'insuffisance rénale du patient diabétique voire dans certaines pathologies ischémiques. Dans la première partie de ce travail de thèse, une série de composés à noyau pyrido[2,3-d]pyrimidine a été développée, tout d'abord, par analogie aux structures brevetées par Takeda puis sur le modèle du Palosuran.
La Mélatonine est une hormone à noyau indolique produite pendant la nuit par la glande pinéale et qui présente de nombreuses propriétés dont la plus importante est la synchronisation de l'horloge biologique avec le cycle jour-nuit. L'Agomélatine, analogue mélatoninergique à noyau naphtalénique développé par les Laboratoires Servier pour le traitement de la dépression, est un agoniste des récepteurs MT1 et MT2 et un antagoniste du récepteur 5HT2c. C'est sur ce modèle, qu'ont été développés des ligands à noyau pyrido[2,3-d]pyrimidine par substitution des sommets 2, 4 et 6, soit par alkylation, soit par couplages palladiés. La ramification de la chaîne latérale de l'Agomélatine ayant conduit à des composés actifs, il a été envisagé la synthèse d'analogues possédant la même chaîne en série pyrido[2,3-d]pyrimidine d'une part puis imidazo[1,2-a]pyridine d'autre part.
La Mélatonine est une hormone à noyau indolique produite pendant la nuit par la glande pinéale et qui présente de nombreuses propriétés dont la plus importante est la synchronisation de l'horloge biologique avec le cycle jour-nuit. L'Agomélatine, analogue mélatoninergique à noyau naphtalénique développé par les Laboratoires Servier pour le traitement de la dépression, est un agoniste des récepteurs MT1 et MT2 et un antagoniste du récepteur 5HT2c. C'est sur ce modèle, qu'ont été développés des ligands à noyau pyrido[2,3-d]pyrimidine par substitution des sommets 2, 4 et 6, soit par alkylation, soit par couplages palladiés. La ramification de la chaîne latérale de l'Agomélatine ayant conduit à des composés actifs, il a été envisagé la synthèse d'analogues possédant la même chaîne en série pyrido[2,3-d]pyrimidine d'une part puis imidazo[1,2-a]pyridine d'autre part.