Designing and synthesizing imino-C-galactofuranosides as inhibitors of mycobacterial galactan biosynthesis
Conception et synthèse d'imino-C-galactofuranosides comme inhibiteurs de la biosynthèse des galactanes mycobactériens
Résumé
In the context of the search for active molecules that would act specifically on pathogenic microorganisms such as mycobacteria, galactofuranose biosynthesis has become a challenging new drug target. Our approach consists in designing and synthesizing original iminosugars that could act as mechanistic probes and/or inhibitors of the enzymes involved: UDP-Galp mutase (UGM) and Galf transferases (GlfT). Consequently, we investigated two stereodivergent approaches to imino-C-galactosides.
We developed a methodology based on the Lewis-Acid mediated addition of silylated nucleophiles onto protected N-glucosylamine which lead to alpha-1-C-substituted 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-galactitol derivatives with a diversity of functionalized groups at C-1 position. Following convergent synthetic sequences such as cross-metathesis reactions we then synthesized iminosugar-based UDP-Galf mimics linked to UMP by structurally various tethers.
On the other hand, 1,3-dipolar cycloaddition of functionalized phosphonate with a D-galacto-configured cyclic nitrone provided an isoxazolidine with high regio- and stereoselectivity. This bicyclic compound is an original UDP-Galf analog and a precursor of beta-linked 1,4-iminogalactitol-UMP conjugates. This methodology also provided a concise and convergent approach to various Galf-disaccharide mimics. We also found that unprotected polyhydroxylated nitrone reacted readily, in water, with sugars olefins to provide the corresponding cycloadducts as imino-disaccharides precursors.
Biological evaluation of these compounds as potential inhibitors of UGM and GlfT2 showed that one UDP-Galf analog exhibited interesting activity toward GlfT2.
We developed a methodology based on the Lewis-Acid mediated addition of silylated nucleophiles onto protected N-glucosylamine which lead to alpha-1-C-substituted 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-galactitol derivatives with a diversity of functionalized groups at C-1 position. Following convergent synthetic sequences such as cross-metathesis reactions we then synthesized iminosugar-based UDP-Galf mimics linked to UMP by structurally various tethers.
On the other hand, 1,3-dipolar cycloaddition of functionalized phosphonate with a D-galacto-configured cyclic nitrone provided an isoxazolidine with high regio- and stereoselectivity. This bicyclic compound is an original UDP-Galf analog and a precursor of beta-linked 1,4-iminogalactitol-UMP conjugates. This methodology also provided a concise and convergent approach to various Galf-disaccharide mimics. We also found that unprotected polyhydroxylated nitrone reacted readily, in water, with sugars olefins to provide the corresponding cycloadducts as imino-disaccharides precursors.
Biological evaluation of these compounds as potential inhibitors of UGM and GlfT2 showed that one UDP-Galf analog exhibited interesting activity toward GlfT2.
Dans le contexte de la recherche de molécules actives agissant spécifiquement sur des microorganismes pathogènes tels que les mycobactéries, la biosynthèse du galactofuranose (Galf) constitue une cible chimiothérapeutique intéressante. Notre approche consiste à concevoir et synthétiser des iminosucres originaux comme inhibiteurs potentiels et/ou sondes mécanistiques des enzymes mises en jeu : l'UDP-Galp mutase (UGM) et les Galf transférases (GlfT). Pour cela nous avons développé deux approches stéréodivergentes conduisant à des imino-C-galactosides originaux.
Nous avons mis au point une méthodologie performante basée sur l'addition de nucléophiles silylés, assistée par acide de Lewis, sur une N-glucosylamine protégée qui a permis la synthèse d'une petite librairie de dérivés alpha-1,4-didésoxy-1,4-imino-D-galactitols substitués en position C-1. L'utilisation de séquences synthétiques convergentes, notamment une métathèse croisée, nous a ensuite conduits à des analogues de l'UDP-Galf possédant un squelette iminosucre diversement lié à l'UridineMonoPhosphate.
D'autre part, la cycloaddition 1,3-dipolaire entre un phosphonate fonctionnalisé et une nitrone cyclique de configuration D-galacto a conduit régio- et stéréosélectivement à l'isoxazolidine, analogue de l'UDP-Galf et précurseur d'UMP-beta-1,4-iminogalactitol. Cette approche concise et efficace permet également l'obtention d'analogues disaccharidiques du Galf. En effet, nous avons constaté qu'une nitrone polyhydroxylée non protégée réagit facilement, dans l'eau, avec des oléfines de sucre pour conduire au cycloadduit correspondant, précurseur d'imino-disaccharide.
L'évaluation biologique de ces composés comme inhibiteurs de l'UGM et de GlfT2 a montré qu'un analogue de l'UDP-Galf présente une activité intéressante de GlfT2.
Nous avons mis au point une méthodologie performante basée sur l'addition de nucléophiles silylés, assistée par acide de Lewis, sur une N-glucosylamine protégée qui a permis la synthèse d'une petite librairie de dérivés alpha-1,4-didésoxy-1,4-imino-D-galactitols substitués en position C-1. L'utilisation de séquences synthétiques convergentes, notamment une métathèse croisée, nous a ensuite conduits à des analogues de l'UDP-Galf possédant un squelette iminosucre diversement lié à l'UridineMonoPhosphate.
D'autre part, la cycloaddition 1,3-dipolaire entre un phosphonate fonctionnalisé et une nitrone cyclique de configuration D-galacto a conduit régio- et stéréosélectivement à l'isoxazolidine, analogue de l'UDP-Galf et précurseur d'UMP-beta-1,4-iminogalactitol. Cette approche concise et efficace permet également l'obtention d'analogues disaccharidiques du Galf. En effet, nous avons constaté qu'une nitrone polyhydroxylée non protégée réagit facilement, dans l'eau, avec des oléfines de sucre pour conduire au cycloadduit correspondant, précurseur d'imino-disaccharide.
L'évaluation biologique de ces composés comme inhibiteurs de l'UGM et de GlfT2 a montré qu'un analogue de l'UDP-Galf présente une activité intéressante de GlfT2.