General, Efficient and Selective Approach to Natural Products Containing the Bicyclo[5.3.0]decane Skeleton: Synthesis of Azulenes and Guaianolides
Approche Générale, Efficace et Sélective de Produits Naturels Possédant le Squelette Bicyclo[5.3.0]décane : Synthèse d'Azulènes et de Guaianolides
Résumé
The [2+2] cycloaddition of dichloroketene and monosubstituted cycloheptatrienes, followed by ring expansion with diazomethane and dehydrohalogenation, affords alpha-chlorotrienones in a regio- and stereoselective manner. These compounds are attractive synthons for the efficient total synthesis of natural products containing the bicyclo[5.3.0]decane skeleton. An efficient and regioselective approach to polysubstituted azulènes, including natural azulenes such as guaiazulene and chamazulene carboxylic acid, from these alpha-chlorotrienones, has been achieved with organozinc reagents, ketene acetals and Suzuki coupling reagents. This methodology, also used for azaazulene synthesis, involved as well a new method of direct aromatization. After optimization of our (+/-)-6-déoxygeigérin synthesis, we achieved the first total synthesis of (+/-)-geigérin in a highly stereoselective manner, thereby opening a flexible route to the natural 6-12 and 8-12 guaianolides. Thus, this approach seems to be particularly effective for the synthesis of numerous natural guaianes, and perhaps even for diterpene synthesis.
La cycloaddition [2+2] du dichlorocétène, sur des cycloheptatriènes monosubstitués conduit après expansion de cycle au diazométhane et déshydrohalogénation, de façon régio- et stéréosélective, à des alpha-chlorotriénones. Ces intermédiaires se sont déjà avérés des synthons particulièrement attractifs pour la synthèse totale de produits naturels possédant le squelette bicyclo[5.3.0]décane.L'utilisation d'organozinciques, de cétènes-acétals et des conditions de couplage de Suzuki, nous a permis d'élaborer une approche générale et régiosélective des azulènes polysubstitués parmi lesquels de nombreux sont naturels (guaiazulène, acide chamazulène carboxylique...). Cette méthodologie, également utilisée pour la synthèse d'un azaazulène, a ensuite été améliorée par la mise au point d'une aromatisation directe, toujours en cours d'étude. Après optimisation de notre synthèse de la (+/-)-6-déoxygeigérine, nous avons ensuite réalisé la première synthèse totale de la (+/-)-geigérine de façon hautement stéréosélective, ouvrant ainsi la voie aux guaianolides naturels 6-12 mais également 8-12. Cette approche s'avère donc facilement applicable à la synthèse de nombreux guaianes naturels, voire des diterpènes.
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